柴胡疏肝散加减联合抗病毒药对慢性乙型肝炎患者预后的影响Δ

张翠丽，李 静，霍瑞静，李 姣(1.石家庄市妇幼保健院急诊科，石家庄 050000；

.石家庄市中医院制剂室，石家庄 050000；

.邢台市人民医院消化内科，河北 邢台 05000；

.石家庄市妇幼保健院内科，石家庄 050000)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)为全球常见病，主要症状为肝损伤，随着病情进展，可进一步损害免疫系统，诱发其他疾病(如肝纤维化、肝硬化和肝衰竭等)，甚至引起肝癌，导致死亡[1]。研究结果发现，乙型肝炎病毒(HBV)对肝细胞造成侵袭后，不会直接引起肝损伤，当病毒复制后数量增加，则肝细胞表面可见HBV表面抗原(HBsAg)等相关抗原位点的表达，诱发免疫反应，在将病毒细胞杀灭的同时可导致肝细胞损害，对CHB患者而言，因免疫反应欠佳，机体并不能将HBV脱氧核糖核酸(HBV-DNA)彻底清除，导致肝细胞持续受损[2]。因此，临床既往针对CHB患者大多给予抗病毒治疗，对HBV-DNA进行抑制，从而对肝功能起到保护作用，预防病情加重。但单纯给予抗病毒干预，远期疗效不够理想，随着治疗时间延长，患者易产生耐药性[3]。目前，中医在肝病治疗中取得了较大进展，中医认为针对肝病患者给予疏肝健脾、清热燥湿和补益肝肾等功效的药物，能达到抗病毒的目的，且中医能根据患者具体病症，采取辨证加减治疗，使干预更具针对性[4]。研究结果发现，柴胡疏肝散具有疏肝解毒的功效，可用于肝炎的治疗[5]。基于此，本研究纳入CHB患者，探讨柴胡疏肝散加减与抗病毒治疗联合应用的效果，现报告如下。

1.1 资料来源

选取2018年8月至2021年8月石家庄市妇幼保健院收治的CHB患者80例。西医诊断标准：参考《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]，患者HBV-DNA阳性或(和)HBsAg阳性，持续时间≥6个月，则确诊慢性HBV感染，经HBV标志物检测可分为HBV e抗原(HBeAg)阳性或阴性的CHB。中医诊断标准：参考《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》[7]，符合气虚血瘀型标准。(1)主症，①朱砂掌，或者伴有毛细血管扩张；
②胁痛如刺；
③舌质暗紫，或脉络迂回、变粗，或存在斑点；
④胁下积块。(2)次症，①面色晦暗；
②胁肋久痛；
③脉细涩；
④伴有出血倾向。同时满足2项主症与2项次症，则确诊。纳入标准：符合上述提及的西医、中医诊断标准；
年龄为18～65岁；
意识清醒，认知正常；
对研究知情同意。排除标准：近3个月内有抗病毒干预史者；
既往接受过抗病毒治疗，但对本研究药物存在耐药性者；
入组前已出现消化道大出血、肝衰竭、肝性脑病等并发症者；
妊娠期、哺乳期女性；
既往有其他肝炎病史者；
患有其他类型的病毒感染者；
患有精神疾病及造血系统、肾、肺等脏器系统相关疾病者；
患有肿瘤疾病者。按照随机数字表法，将患者分为西药组与联合组，各40例。本研究方案已征得石家庄市妇幼保健院伦理委员会同意。两组患者基线资料，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

(1)西药组患者采用常规抗病毒治疗：恩替卡韦分散片[规格：0.5 mg(以C12H15N5O3计)]，1次0.5 mg，餐前空腹口服，1日1次，疗程为48周。(2)联合组患者采用柴胡疏肝散加减联合抗病毒治疗，抗病毒方案同西药组。柴胡疏肝散加减：基础方组成包括枳壳、香附和白芍各6 g，陈皮9 g，川芎、柴胡各10 g，炙甘草3 g；
肝郁气滞者加用炒栀子10 g，夏枯草30 g，郁金15 g；
阴虚火旺者加用沙参30 g，生地黄15 g；
血瘀者加用厚朴、山药、茯苓和白术各15 g，薏苡仁30 g。1日1剂，用水煎煮后，分2次口服，疗程为48周。

1.3 观察指标

(1)比较两组患者治疗前及治疗12、24和48周的中医证候评分与疗程结束时的应答率。①中医证候评分：主症每项计0～6分，次症每项计0～3分，本次包括4项主症，4项次症，分值范围0～36分，分值越高，则症状越重[8]。②应答率评估：完全应答，HBV-DNA<5×102copies/mL(转阴)，丙氨酸转氨酶(ALT)正常，HBeAg阳性者可见血清学转换；
部分应答，HBV-DNA转阴，ALT复常，HBeAg阳性者未见血清学转换；
无应答，未满足上述标准[9]。应答率=(完全应答病例数+部分应答病例数)/总病例数×100%。(2)疗效指标：分别在治疗前及治疗12、24和48周检测两组患者HBV-DNA及天冬氨酸转氨酶(AST)、ALT、总胆红素(TBIL)和谷氨酰转肽酶(GGT)水平。HBV-DNA采用聚合酶链反应检测，试剂购自上海雅吉生物科技有限公司，肝功能指标经DT-380型全自动生化分析仪(盛世东唐江苏生物科技有限公司)与配套试剂检测。(3)炎症指标：分别在治疗前及治疗12、24和48周，采集患者空腹状态下肘静脉血3 mL，离心后分离血清，存放于-80 ℃环境。经酶联免疫吸附试验(试剂盒购自上海仁捷生物科技有限公司)检测血清白细胞介素(IL)1β、IL-4和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。(4)不良反应：记录两组患者恶心、呕吐、头痛和腹泻的发生率。(5)疾病进展：记录观察期间两组患者肝纤维化、肝硬化、肝癌和死亡发生情况。①肝纤维化，腹部B超检查可见肝包膜回声密度增加，且回声分布不均，或者呈现为网络状，门脉内径宽度增加，脾脏厚度增加，结合肝纤维化四项检查、肝功能生化检查、瞬时弹性成像和病理学检查确诊[10]。②肝硬化，内镜检查可见食管-胃底静脉曲张；
B超检查提示肝被膜厚度增加，肝实质回声明显增强，门脉直径增加；
CT检查可见肝脏结节样病变，肝门宽度增加，脾大，经肝穿刺活检可作为诊断“金标准”[11]。③肝癌，经病理诊断可确诊。

1.4 统计学方法

2.1 两组患者中医证候评分比较

重复测量方差分析显示，两组患者中医证候评分存在时间、组间、交互效应(P<0.05)。治疗前，两组患者中医证候评分的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12、24和48周，两组患者的中医证候评分均低于治疗前，且联合组患者低于西药组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候评分比较分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome scores between two groups before and after treatment points)

2.2 两组患者应答率比较

联合组患者的总应答率(92.50%)高于西药组(75.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者应答情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of response rate between two groups [cases (%)]

2.3 两组患者疗效指标水平比较

两组患者HBV-DNA及肝功能指标比较存在时间、组间、交互效应(P<0.05)。治疗前，两组患者各指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12、24和48周，两组患者HBV-DNA及肝功能指标水平低于治疗前，且联合组患者治疗12、24和48周的HBV-DNA、AST及ALT水平低于西药组，治疗24、48周的TBIL、GGT水平低于西药组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后疗效指标水平比较Tab 4 Comparison of efficacy indicators between two groups before and after treatment

2.4 两组患者炎症指标水平比较

两组患者炎症指标比较存在时间、组间、交互效应(P<0.05)。治疗前，两组患者各指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12、24和48周，两组患者血清IL-1β、IL-4和TNF-α水平低于治疗前；
且联合组患者治疗12、24和48周的IL-1β、TNF-α水平较西药组降低，治疗48周的IL-4水平较西药组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后炎症指标水平比较Tab 5 Comparison of inflammatory indicators between two groups before and after treatment

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

联合组与西药组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.457，P=0.499)，见表6。患者的不良反应均较轻，无需药物处理，能够耐受，症状自行消除。

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reaction between two groups [cases (%)]

2.6 两组患者疾病进展事件比较

两组患者观察期间均无肝癌、死亡病例，联合组患者发生肝纤维化1例，发生率为2.50%。西药组发生疾病进展事件8例，发生率为20.00%，其中肝纤维化5例，肝硬化3例。联合组患者疾病进展事件发生率低于西药组，差异有统计学意义(P<0.05),见图1。

图1 两组患者疾病进展事件累积发生函数图Fig 1 Cumulative occurrence function of disease progression events in two groups

目前，西医对于CHB主要采用抗病毒治疗，但该病病程较长，患者需要长期用药，对抗病毒药易产生耐药性，导致效果不理想。中医学中无“肝炎”病名，但“胁痛”“黄疸”和“郁症”等疾病与肝炎症状非常相似，中医学认为，该类疾病的病机特征为机体受到邪气侵袭，入里伤正，导致正气受损，无法抵御邪气，残留邪气无法驱散，长期累积在体内致病，缠绵难愈[12]。邪气犯肝，则气机失疏，运行不畅，致气滞血瘀，胁下疼痛，气机阻滞，肝脏血流不畅，引起全身筋脉失养，活动不利，诱发乏力、酸痛等病症，肝郁乘脾，导致脾气受损，饮食、水饮运化失常，气血津液缺失，加重乏力、疲劳等病症[13]。故该病治疗以疏肝健脾、活血化瘀、祛邪扶正为主。

本研究结果发现，与单纯抗病毒治疗相比，加用柴胡疏肝散加减治疗能进一步降低CHB患者的中医证候评分，提高治疗应答率，抑制肝功能损害以及HBV-DNA复制。本研究选择的抗病毒药为恩替卡韦分散片，该药对HBV的病毒复制有抑制作用，但难以将这类病毒彻底清除，对持续性肝损害的治疗作用非常有限[14]。柴胡疏肝散源自《景岳全书》，方剂组成为川芎、柴胡、陈皮、枳壳、香附、白芍和炙甘草。其中，柴胡、川芎为君药，柴胡可疏肝解郁，改善肝脏瘀滞之证，通过调节肝郁，能疏解全身气机；
川芎可利胆退黄、行气解郁、活血化瘀；
柴胡、川芎合用，能增强疏肝解郁功效，解除肝脏瘀滞[15]。陈皮为臣药，可理气宽中，在胸脘胀满中适用；
枳壳、香附和白芍为佐药，可养阴柔肝、扶正祛邪[16]。炙甘草为使药，能调和诸药。全方共奏疏肝健脾、活血化瘀、祛邪扶正的功效。此外，本研究根据CHB患者的具体中医病症，给予针对性药物干预，对改善患者的中医症状、肝功能以及HBV-DNA水平有重要作用，从而提高总体应答率。

IL-1β、IL-4是参与免疫调节的介质，与CHB发生密切相关，当机体遭受HBV感染后，肝巨噬细胞能对其感染进行识别，肝巨噬细胞是肝脏中炎症细胞产生的来源，可产生IL-1β、IL-4等炎症介质，促进CHB发生与进展[17-18]。TNF-α也与CHB发生有关，HBV复制过程可诱发巨噬细胞对HBV的吞噬，而巨噬细胞能产生TNF-α，参与CHB进展过程[19]。本研究结果显示，治疗48周时，与西药组相比，联合组患者血清IL-1β、IL-4和TNF-α的表达下调，表明柴胡疏肝散加减联合抗病毒治疗，能进一步抑制炎症。现代药理学研究结果显示，柴胡多糖能抑制Toll样受体4信号通路，达到抗炎目的，对免疫功能有调节作用，柴胡活性成分能抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的依赖性氧化应激，从而发挥抗炎功效，其可通过影响磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶/核因子κB通路，促使大鼠肝脏炎症改善[20]。川芎能改善肝脏脂肪堆积，可减轻肝脏炎症，并且具有抗脂质过氧化作用，动物实验结果发现，川芎能对大鼠后爪肿胀进行抑制，减少炎症渗出，预防肉芽肿形成[21]。枳壳能对炎症转录因子聚集进行抑制，可通过抑制核因子κB活性，起到抗炎作用；
枳壳还能促进氧自由基的清除，减轻细胞氧化损害，具有抗氧化功能[22]。因此，在抗病毒治疗基础上使用柴胡疏肝散加减治疗，可更有效缓解炎症。本研究中，两种方案的安全性接近，均未见严重不良反应患者。柴胡疏肝散加减联合抗病毒药治疗，能减少疾病进展事件的发生。柴胡疏肝散加减可能通过抑制IL-1β、IL-4和TNF-α水平，减轻肝脏炎症，对肝功能进行保护，缓解肝细胞损害，从而预防CHB进展。

综上所述，柴胡疏肝散加减联合抗病毒药在CHB治疗中的价值较高，能提高治疗应答率，改善症状，安全性高，作用机制可能与其抑制肝脏炎症水平、保护肝功能有关。本研究的不足主要为观察时间较短，尚未分析远期肝脏进展事件的发生率，之后还需延长观察时间弥补该不足。

猜你喜欢疏肝柴胡抗病毒Shugan Huoxue Huayu Fang (疏肝活血化瘀方) attenuates carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis in rats by inhibiting transforming growth factor-β1/Smad signalingJournal of Traditional Chinese Medicine(2022年1期)2022-11-17Mechanism underlying efficacy of Shugan Sanjie decoction (疏肝散结汤) on plasma cell mastitis,based on network pharmacology and experimental verificationJournal of Traditional Chinese Medicine(2022年3期)2022-07-20慢性乙型肝炎抗病毒治疗是关键肝博士(2022年3期)2022-06-30抗病毒治疗可有效降低HCC的发生及改善患者预后肝博士(2021年1期)2021-03-29核桃柴胡间作技术河北果树(2020年4期)2020-11-26抗病毒药今天忘吃了，明天要多吃一片吗?肝博士(2020年4期)2020-09-24对抗病毒之歌疯狂英语·初中天地(2020年3期)2020-05-21HPLC法同时测定柴胡桂枝汤中6种成分中成药(2018年10期)2018-10-2610 种中药制剂中柴胡的定量测定中成药(2017年6期)2017-06-13柴胡治疗猪感冒症的临床观察兽医导刊(2016年12期)2016-05-17