TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期原发性肝癌患者临床疗效研究*

杜尚云，翁 莉，武 敏

原发性肝癌(PLC)指原发于肝脏的恶性肿瘤，具有发病率高、预后差等特点，其早期可通过外科切除肿瘤治疗，但术后复发率仍较高[1]。由于早期PLC临床症状不明显，多数患者在确诊时已处于中晚期，已错失手术治疗的最佳时期[2]，而只能接受介入和放化疗等方法治疗，其中经肝动脉化疗栓塞(TACE)术是临床上经典的一种局部微创治疗方法，但其治疗中晚期PLC患者的疗效仍有待提高[3，4]。随着医疗技术的不断进步，目前临床多采用多学科诊疗PLC患者，其中TACE和靶向药物联合治疗是多学科诊疗常用的模式之一[5]。初步临床研究显示TACE联合靶向药物治疗可能是治疗中晚期PLC患者最理想的方法。卡瑞利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可通过阻断程序性细胞死亡受体-1(PD-1)通路，提高机体抗肿瘤免疫力，在治疗胃癌等多种恶性肿瘤患者已取得了很好的抗肿瘤效果[6]。本研究采取TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期PLC患者，观察了临床治疗疗效情况，现报道如下。

1.1 病例来源 2018年3月～2021年3月宿州市第一人民医院收治的中晚期PLC患者116例，男性89例，女性27例；
年龄为36～76岁，平均年龄为60.1±6.4岁。诊断符合中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》的诊断标准[7]；
肝功能Child-Pugh分级A级79例，B级37例；
肿瘤最大直径为2.3～10.8 cm，平均为(4.8±1.2) cm；
巴塞罗那(BCLC)分期[8]B期77例，C期39例；
肿瘤低分化36例，中分化38例，高分化42例。纳入患者均为首次抗肿瘤治疗，治疗依从性良好，病灶可测量，KPS评分[9]>60分，预计生存期>3个月。排除标准：合并其他恶性肿瘤、有化疗禁忌证、血液系统疾病、既往有药物滥用或吸毒史、对本研究所用药物过敏者。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组58例，两组临床资料比较，无统计学差异(P>0.05)。患者及其家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核、通过。

1.2 治疗方法 在对照组，行TACE术治疗。采用Selinger技术行经皮股动脉穿刺，插入短导丝置入导管，经腹腔动脉至肝动脉，行造影检查，明确肿瘤供血动脉及肿瘤供血情况。将导管插至肿瘤供血动脉，经导管灌注化疗药物(氟尿嘧啶750 mg/m2，奥沙利铂50 mg/m2)。在灌注化疗药物后，对肿瘤所有供血血管进行栓塞(吡柔比星20 mg/m2与碘化油5～15 mL所制的混合乳剂)。对于肿瘤供血动脉分流量仍较大者，另给予明胶海绵栓塞，直至肿瘤供血动脉血流中断；
在观察组，先行TACE治疗，术后给予卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞医药股份有限公司)200 mg/m2静脉滴注，1次/3 w。治疗6～24次，平均(14.3±5.2)次。

1.3 随访与近期临床疗效评估 术后随访2年，定期行CT或/和MRI检查，采用电话、门诊复诊等方式随访，以全因死亡或随访到截止时间为随访终点。术后3个月，依据实体瘤疗效评价标准[9,10]评估疗效，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%，客观缓解率(objective remission rate，ORR)=(CR+PR)/总例数×100%

1.4 血清肿瘤标志物和外周血T淋巴细胞亚群检测 采用ELISA法检测血清癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)和甲胎蛋白异质体(AFP-L3)水平；
使用美国贝克曼库尔特公司生产的FACSCalibur型流式细胞仪及其配套试剂盒检测外周血T淋巴细胞亚群。

1.5 不良反应评估 根据分级标准评估[11]，记录治疗期间骨髓抑制和肝功能受损等不良反应发生情况(Ⅰ～Ⅳ级)。

2.1 两组近期疗效比较 观察组ORR和DCR显著高于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组近期临床疗效(%)比较

2.2 两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗后，观察组血清AFP、AFP-L3和CEA水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

2.3 两组外周血T淋巴细胞亚群比较 治疗后，观察组外周血CD4+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值显著高于对照组(P<0.05，表3)。

2.4 两组不良反应发生情况 在TACE治疗后，多为消化道症状、短期发热和少部分患者腹痛等，经对症处理后，均缓解；
在应用卡瑞利珠治疗过程中，出现毛细血管增生症5例，贫血7例，发热、乏力和蛋白尿3例，甲状腺功能减退症2例，均未在继续治疗。本组1例患者在治疗3月后出现Ⅱ级免疫相关性肺炎、肝功能损害和腹泻，及时予以停药，未再继续用该药治疗。

2.5 两组生存率比较 截止到随访结束，观察组和对照组分别失访2例和1例；
观察组和对照组生存率分别为64.3%(36/56)和43.9%(25/57)，观察组生存率显著高于对照组(x2=3.618，P=0.045，图1)。

图1 两组生存曲线

PLC为临床常见的恶性肿瘤，其发病机制较为复杂，可能与乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、长期饮酒等因素有关[12-14]。目前，中晚期PLC仍是临床治疗的一大难点。TACE被推荐用于无法手术切除的中晚期PLC患者的治疗，虽可使患者获得生存受益，但病灶完全坏死率较低，急需寻求更为安全有效的方法予以治疗[15]。探讨采取TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期PLC患者的临床效果将对指导临床处理该类患者具有一定的实用价值。

本研究结果发现观察组ORR和DCR显著高于对照组。我们认为，TACE利用导管将药物送至肿瘤组织供血动脉内，直接栓塞微病灶和微转移灶，可杀死癌组织[16]。卡瑞利珠单抗具有较高的亲和力和靶细胞选择性，可通过阻断PD-1通路所介导的T细胞免疫抑制作用，诱导T淋巴细胞活化，重建机体免疫系统功能，近而对肿瘤细胞进行监视、杀灭，发挥抗肿瘤作用[17]。故对于中晚期PLC患者，采用TACE联合卡瑞利珠单抗治疗可进一步提高临床疗效。本研究结果表明，治疗后观察组血清AFP、AFP-L3和CEA显著低于对照组。TACE可使肿瘤组织发生坏死，并配合局部动脉灌注化疗药物，进而可发挥对肿瘤细胞的杀伤作用[18]。卡瑞利珠单抗可促使肿瘤血管正常化，将肿瘤微环境由免疫抑制转变为免疫增强。同时，阻断PD-L1通路有利于使栓塞的药物沉积，增强病灶对TACE治疗的应答[19]。故对于中晚期PLC患者，采用TACE治疗后继续给予卡瑞利珠单抗治疗可更好地发挥抗肿瘤作用，加速肿瘤应答，表现为血清肿瘤标志物水平降低。PD-1异常高表达于肝细胞癌和胃癌等多种肿瘤组织，可影响机体免疫功能[20]。本研究治疗后，观察组外周血CD4+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值显著高于对照组，提示采用TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期PLC患者可调节外周血T淋巴细胞亚群。卡瑞利珠单抗可靶向结合表达于CD4+、CD8+T细胞和淋巴细胞等表面的受体，进而可发挥T细胞免疫抑制作用，有利于降低肿瘤免疫负荷，故可提高机体的抗肿瘤免疫功能[21，22]。本研究发现，两组患者均有一些不良反应发生，而卡瑞利珠单抗的副作用尚在可接受的范围内，在大部分患者未影响治疗。到2年随访结束，观察组生存率显著高于对照组，提示采用TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期PLC患者可提高患者近期生存率。

综上所述，采用TACE治疗后继续给予卡瑞利珠单抗治疗中晚期PLC患者近期效果较好，值得临床扩大观察。肿瘤细胞分型和分化程度以及全身情况都可能影响治疗方法的选择和疗效，这些都需要进一步认真研究。

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