血液净化中心静脉导管结构优化的研究进展*

杨阳，张凌，刘晨，周静媛，李涛，熊艳△

(1.四川大学 机械工程学院，成都 610065;2.四川大学华西医院 肾脏内科，成都 610041; 3.四川大学 建筑与环境学院，成都 610065)

把患者血液引出体外，并通过血液净化装置除去其中的某些致病物质(毒素)，以净化血液、治疗疾病的过程,被称为血液净化[1]。随着终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)以及急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)等肾脏病患病率的急剧增加[2]，需要进行血液净化治疗的患者也相应增加。据研究显示,全球每年因ESRD死亡的患者高达100多万[3]，在全球范围内因无法得到有效救治导致死亡的AKI患者高达170万，且有85%发生在发展中国家[4]。血液净化是ESRD和AKI的主要治疗手段，国内外研究者们对血液净化系统不断优化，以提高治疗效果、减轻社会负担、降低肾病患者死亡率。

对于血液净化治疗而言，构建理想的血管通路是治疗前的首要工作，也是能够顺利达到治疗效果的必要条件。研究结果显示，在首次进行血液净化的患者中，中心静脉导管(central venous catheter，CVC)作为血管通路的比例最高达到76.8%[5]。采用中心静脉导管作为血液透析的血管通路成本低、可用性高，同时创伤较小，血流量充分[6]。但目前中心静脉导管在使用过程中存在一定问题，如导管在血管内持续与血液接触，极易凝血形成血栓，影响治疗时的血流量，引起导管堵塞及严重的栓塞并发症，同时还存在血流感染、静脉损伤等并发症的发作风险[7]，导致治疗中断，影响治疗效果。国内外的研究团队通过对中心静脉导管进行优化设计，以减少导管故障、降低感染率并提高其长期效率。

20世纪80年代早期，Vas Cath(加拿大)公司开发了首款材料为聚氨酯的双腔导管，其由17 cm长的“动脉套管”和19 cm长的“静脉套管”组成，该套管在尖端有六个螺旋状的侧孔，每次透析需要更换静脉套管。基于此，动静脉双腔构型成为目前血液透析导管的主要构型。Quinton Instruments(美国)公司开发的双腔导管由分隔式双腔设计组成，静脉腔有一个小的端孔，用于导丝和血液流出；
动脉腔无端孔[8]。肯德尔(美国)医疗公司设计的PermCath双腔导管具有双“0”式的结构以及椭圆形的横截面，用于短期血液透析，该设计构型后续也被诸多研究者所引用。Ash等[9]研究的Ash Split Cath导管是单腔与双腔的组合体。导管静脉段由两个独立的D形管腔组成，管腔具有多孔圆柱形锥形尖端；
动脉段为14Fr的D形管腔。多侧孔结构可使更多血流从侧孔流出，降低总阻力，使得管腔流出段的血流停滞时间缩短，减少血栓生成，从而提高导管使用寿命。因此，该侧孔设计在后续导管尖端设计中被广泛采用，但侧孔数量和尺寸可能会显著降低主管腔的血流量，进而导致透析功能紊乱[10]。因此，仍需要进一步研究侧孔设计对于导管的利弊。

目前常见的血液透析中心导管见表1，包括Baxter(美国)公司的Gampath导管，Arrow(美国)医疗器械公司的NextStep导管，Angiotech(美国)医疗器械公司Hemostream系列导管，Covidien(美国)医疗公司Tal Palindrome系列导管。它们的构型各不相同，具有不同的特点。

表1 临床常用导管

影响导管性能的主要因素包括血液再循环、剪切诱导的血小板活化和血栓生成，本研究基于导管性能分析，总结评估中心静脉导管血流动力学性能的三个方面。

2.1 再循环率

再循环指当血泵流量大于通路流量时，从静脉流出的透析血液会与动脉通路血液相混合，重新流入透析系统，导致透析效率降低，甚至产生其他不良影响[11]。导管的高再循环水平导致血液透析不足，分析其原因可能与连接方式有关，可通过反转管腔来弥补动脉管腔的流入不足。一些学者对于不同导管正反接的再循环率进行了对比实验，以确定不同连接方式对再循环率的影响。Tal等[12]评估具有对称尖端设计的新型双向透析导管的体内循环，并将其与目前市面上销售的交错和分头导管进行了比较，认为与目前市面上销售的裂尖式导管和交错式导管相比，Palindrome导管显示出最小再循环和透析线逆转。

此外，导管的再循环率也与其结构有关。Vesely等[7]使用模拟血液透析治疗的机械模型，观察液体流动模式，测量了三种尖端结构各异的血液透析导管(Palinmore导管)的再循环率。研究发现，试验导管在标准配置下连接时其再循环率都为0，即无再循环现象发生。而当反接时，导管尖端为对称端、阶梯端和裂尖端导管的再循环率分别为0%、15%～20%和20%～30%。以Palinmore导管为例，无论是正向还是反向配置连接，都未发生再循环，这是由于Palinmore导管动脉和静脉段的长度相同并且在尖端附近存在侧孔，当动脉血通过侧槽和端孔进入导管，治疗后的血液作为射流从静脉腔端口射出，而不会流入动脉腔形成体循环。因此，尖端结构为对称式的导管在再循环率上要优于其他导管。

2.2 导管的剪切力

透析导管的流速为350 mL/min以上时，可实现充分的血液透析，因此，导管通常被设计在可能的最高流速下工作[13]。例如Baxter公司的Gampath导管，其最高流量可达到450 mL/min。然而，流速的增加可导致导管剪切速率的升高[14]，从而导致血小板活化和机械性溶血。由于维持性血液透析的目标，不是缩短治疗时间，而是尽可能提高导管的使用寿命和透析时间。因此，研究者通过计算市面上常用导管的平均剪切应力评估不同导管的血流动力学性能，以对比导管的使用性能。Clark等[10]采用计算流体力学(computational fluid dynamics，CFD)得到了在相同条件下VectorFlow导管的平均剪切应力为13.6 Pa，而Palinmore导管为16.6 Pa，高于VectorFlow导管18%，因此，研究认为VectorFlow导管在预防血栓生成、延长透析时间上相比Palinmore更具优势。对于如何降低导管的高剪切应力，从而提高导管的血流动力学性能，各研究团队陆续提出了不同方案。韩国的研究团队[15]将导管尖端设计成喷嘴式，与原有方案对比，尖端流量从232.4 mL/min减少到127.4 mL/min，侧孔流量从167.6 mL/min增加到272.6 mL/min。尖端流量的降低使得当应用喷嘴远离尖端时，高剪切应力区域从1.28%降至1.26%。Elkhoury 等[16]利用FLUENT(计算流体动力学软件)比较了三种广泛使用的血液透析导管(Niagara双腔导管, Flexxicon I 双腔导管和BARD接入系统的Hemosplit长效导管)性能。在300 mL/min的固定血流量下运行这三个模型，发现Niagara导管显示出最低的剪切速率，但易引起血小板聚集，诱发血栓形成。Owen等[17]提出侧孔结构可增加流速、减少再循环，但与凝血/感染率增加有关。结果发现，对称尖端导管上的侧孔可通过增加流速和降低剪切应力提高整体性能，但侧孔的尺寸/形状需要进一步分析。在相同条件下，椭圆形侧孔的平均剪切应力要小于圆形侧孔(3.3 Pa<3.42 Pa),且随着侧孔面积增大，平均剪切应力越小，该研究也为后续导管开发侧孔设计提供了数据支持。

2.3 血小板溶解系数PLI

在透析过程中，不断产生的高剪切应力易导致血小板机械性受损，生成血栓，是血液透析导管失效的重要原因。而单独从剪切应力的大小来定量评估导管的血流动力学性能较为片面。目前，普遍采用血小板溶解系数(platelet lysis index，PLI)对导管性能进行定量评估(见式1)，其中A是3.31×10-6的常数，tp是血小板的停留时间，τp是作用在血小板上的剪切应力。

PLI=Atp0.77τp3.075

(1)

PLI由导管装置内血小板在经历长时间低剪应力和短时间高剪应力加权得出。该公式最初以体外测量溶解血小板中乳酸脱氢酶(LDH)的释放量来定量评估血小板活化状况，首次由Giersiepen[18]应用于机械心脏瓣膜。

Clark等[19]基于计算流体动力学(CFD)比较了三种对称导管的流动特性，通过仿真软件Fluent模拟在透析期间流入导管中每个血小板的停滞时间及剪切应力，得到不同导管的血小板溶解系数。经对比得到，尖端设计不同，导管的PLI也各不相同。其中，尖端为阶梯式最低(PLI=0.005)；
尖端为同心圆式最高(PLI=0.126)。透析导管腔内的流动是三维的，导管管腔直段内的流动为层流，而导管入口和出口处的流动更为复杂，且受导管尖端设计的影响较大，因此，作为备用血流出入口的侧孔会使得导管的PLI有较大区别，英国的研究团队[17]对导管进行了不同的侧孔设计，包括侧孔数量、分布范围、形状大小等四个方面，并得到不同设计下导管的PLI值，最终发现，侧孔数量单一面积为9.42 mm2时，椭圆形(PLI=1.794)的侧孔要比圆形侧孔(PLI=1.942)更合理。

理想的血液透析导管对于降低导管感染风险、减轻肾病患者的经济和身体负担是不可或缺的。目前导管的优化设计主要在表面涂层处理和导管结构设计两个方面，国内外研究团队通过临床实验、体外实验以及数值模拟对中心静脉导管进行了对比，以期望得到最优的导管设计。

3.1 涂层处理

用于透析导管的生物材料应具有生物相容性、生物稳定性、灵活性、耐受性、化学中性，不受所施用药物影响、可变形和耐消毒[20]。传统生物材料包括聚氨酯和硅胶，随着材料技术进步，现已发展到使用聚氨酯或碳乙烷(聚氨酯/聚碳酸酯共聚物)，这类材料有更好的导管强度和柔软度，同时可保持较大的内径。除材料更新外，一些研究还增加了抗菌涂层或抗血栓表面涂层的使用，以降低感染率和防止血栓形成。研究证明，在导管表面进行涂层处理会降低导管感染几率，减少因透析引起的并发症。

理想的涂层导管应具有低成本、广谱、长效或永久抗菌性能及安全性[21]。目前使用肝素、抗生素和银离子等涂覆导管，在出口部位使用抗生素软膏和/或抗菌锁定，尽量减少血栓形成和感染。限制导管形成血栓和引起感染的方法是将溶栓剂(如肝素或类似剂)与导管表面结合。肝素是一种强抗凝剂，可减少凝血酶激活因子和平滑肌细胞增殖[22]。肝素涂层导管可减少生物膜和纤维蛋白鞘的形成，降低感染和形成血栓的风险。血液透析导管在置入人体24 h内即有细菌定植，病原菌可通过皮肤穿刺处移行至导管尖端，也可经导管连接处至导管腔内，引起导管细菌定植和感染，细菌定植是导管血栓生成的主要危险因素之一。为预防感染，常使用氯己定和磺胺嘧啶银或米诺环素涂层和利福平浸渍的导管，其中，银或银纳米颗粒因其良好的抗菌作用和低毒性而被广泛应用[23]。对于预期长期使用导管的患者，抗生素涂层导管已显示出显著的抗菌性能。近年来，Chen等[24]采用荟萃分析，检验了镀银中心静脉导管预防导管细菌定植和导管相关血流感染的有效性，研究共纳入2 854名患者，1 440名接收标准CVC，1 414名接收浸银CVC。银浸渍和标准CVC之间的导管细菌定植率及导管相关血流感染率无显著差异。Lai等[25]讨论导管涂层和感染的相关性，证实了抗菌导管在降低感染率和定植率方面的有效性。梁性昂等[26]评价和比较抗生素涂层与普通中心静脉导管对深静脉血栓的影响，采用回顾分析，提出抗生素涂层中心静脉导管组和普通中心静脉导管组的相关深静脉血栓发生率和血栓程度的差异，无统计学意义。

由此可见，对导管进行涂层处理是降低血栓形成和并发症风险的一种方法，但需要考虑涂层的寿命和抗生素耐药性。研究表明，涂层为银或肝素的导管感染细菌的数量相比原导管会明显减少，并且与其他涂层相比，肝素涂层导管在成本效益方面优势显著。对导管进行肝素涂层也是目前国内外最常用的表面处理方法。

3.2 导管结构优化设计

透析导管在管腔内部的流动为层流，因此，其结构的优化设计，主要集中在管腔直径、尖端以及侧孔上[27]。为改善导管相关问题，已有不同的尖端设计(阶梯式、分裂式和对称式)，见图1。尖端设计主要是为了最大限度地减少透析期间的血液再循环，对于过交错尖端或分离式导管可通过将近端和远端导管开口分离至少2 cm来实现，而对称尖端导管的动脉和静脉管腔的长度相同，其流入通过侧槽和端孔的最近端部分进行，而流出则以喷射的方式从导管尖端流出，避免了再循环。Vesely等[7]使用模拟血液透析治疗的机械模型，测量了裂尖式、阶梯式以及对称式尖端设计透析导管的再循环率，并提出新型导管设计时应避免采用裂尖式结构。Cho等[15]从降低尖端流速和减少再循环角度出发，设计了一种侧孔面积较大、尖端为喷嘴形状的新型导管，并与现有的两种商用导管(Palindrome、Glidepath)进行对比，发现新型导管无论是再循环率还是血液损伤系数(blood damage index, BDI)皆低于现有导管，但此优化设计仅进行了仿真模拟的数值计算，还需进一步的动物实验以验证其合理性。Ling等[6]采用荟萃分析，对接受HD的患者使用阶梯式、分裂式和对称尖端导管的临床和流变学结果进行比较研究。结果显示，所有导管类型均未显示出可增强其适用性的独特特征，可通过考虑成本、操作的简易性、临床医生的专业知识及患者的偏好等因素来选择导管。

图1 导管尖端设计

中心静脉导管是肾脏病患者血液透析的主要血管通路，在一定程度上可缓解患者病情。国内外学者在涂层处理和优化结构设计两方面的研究，为后期新型导管设计积累了丰富经验，但目前的导管设计仍不够完善，因导管设计而引发的并发症依旧未得到有效解决。在后续研究中，要从结构、表面处理等方面着手以降低透析导管的感染风险。同时要继续完善血流动力学计算对导管的透析效果的性能评估，为导管优化设计提供更为准确的反馈。

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