骨重建逆转期细胞事件及偶联因子再归类

孙东亮，董万涛*，李兴勇

（1甘肃中医药大学，兰州 730030；
2甘肃中医药大学附属医院，兰州 730030；
3甘肃省人民医院，兰州 730030）

骨骼的完整性由不断重复的骨吸收和骨形成过程维持，称为骨重建。基本多细胞单位（basic multicellular units, BMUs）是偶联吸收和形成这两种不可分割活动的微观结构。骨重建失衡学说[1]是目前被广泛接受的骨质疏松发病理论，其认为骨形成-吸收平衡被打破，吸收大于形成从而导致骨质减少及强度下降，但是这种理论忽略了骨吸收与形成间的偶联关系。例如双膦酸盐和地诺单抗等抗吸收药，由于偶联作用同时损害骨形成，因此增大发生长期不良事件的可能性[2]。间歇性甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）等骨形成药物以及PTH相关蛋白疗法也会刺激骨吸收，使其在使用两年后合成代谢作用不足[3]。因此了解偶联机制对于抗骨质疏松药物的作用模式及其局限性尤为重要。

最近在人体样本上进行的BMUs偶联现象的实时可视化模型[4]，明确了逆转期的存在和其中发生的细胞事件。逆转细胞通过在骨重建部位产生成骨环境，成为破骨细胞与成骨细胞偶联的中介，并通过表型转换将骨吸收逆转为骨形成。这一过程包括3个在时间和空间上有序的细胞事件：骨吸收期，逆转细胞激活、增殖、表型转换的逆转期及骨形成期。

细胞分泌或基质偶联因子在特定位置和时间精细地相互作用，是实现骨重建偶联过程的关键环节，对维持骨骼稳态至关重要，本文依据骨重建模型重新归类逆转期出现的偶联因子，为寻找符合偶联规律的药物靶点提供广阔前景。

逆转细胞是成骨细胞前体或谱系细胞，来源于骨髓间充质干细胞，是处于不同分化、增殖、迁移阶段的骨祖细胞，可逐渐分化为成骨细胞[5]。在电子显微镜下，观察到破骨细胞附近的早期逆转细胞位于破骨细胞下方，并与破骨细胞的质膜发生直接接触。因此它们理想地暴露于破骨细胞释放的偶联因子中[6]。早期逆转细胞表现为促吸收表型，分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）[7]，这些MMPs有助于破骨细胞打开矿化骨基质的通道和降解上层非矿化胶原蛋白。此外，逆转细胞产生核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand, RANKL）[8]，这是早期成骨细胞的典型细胞因子，这种RANKL在几个调节水平上促进破骨细胞的吸收[9]。分化晚期逆转细胞囊泡很少，成为成熟成骨细胞，表型转化为促合成型，产生多种细胞因子如骨保护素（osteoprotegerin, OPG）等，抑制破骨细胞增殖分化促进其凋亡，在成人骨重建中发挥作用[10]。

骨重建的过程是由基本多细胞单位（BMUs）实现的，是进行骨形成-吸收的微观功能单位，包含破骨细胞、成骨细胞和逆转细胞的功能性细胞团簇[11]，其诱导形成的骨质吸收和形成发生在骨表面，哈弗氏管内皮质表面、髓腔内表面和骨小梁表面[12]。

2.1 基于基本多细胞单位的骨重建模型

利用骨皮质内哈弗氏BMUs的方向平行于长骨干长轴的特点，研究9名（平均年龄13.9岁）接受髋关节矫正手术的患者股骨样本，以及10名成年人（平均年龄55.4岁）的腓骨样本，对具有重建活性的哈弗氏系统的表面，切取20~60个相邻的3.5 µm厚的纵向切片；
用抗酒石酸抗性酸性磷酸酶（TRACP）或组织蛋白酶K（CatK）免疫组织化学染色，以标示破骨细胞的位置及数量；
原位杂交技术检测碱性磷酸酶、Runt相关转录因子2和III型胶原的表达，以标示骨祖细胞的位置及数量；
对这些组合信息三维重建后获得连续、完整、自然的单个BMUs骨重建模型[4]。该模型类似于一个锥型隧道，基于细胞事件可划分为以下3个阶段。

骨吸收期：大量破骨细胞紧密排列在锥型隧道顶端，被定义为原发破骨细胞，这种启动骨重建周期的原发破骨细胞主要促进沿隧道轴线的初始吸收。

逆转期：在原发破骨细胞迁移后的吸收轨迹附近，出现大量逆转细胞定植，而伴随逆转细胞出现的是在锥形隧道壁上增殖的破骨细胞，称为继发破骨细胞，其作用为促进锥型隧道直径加宽的再吸收。继发破骨细胞与逆转细胞混合存在直到骨形成期开始，这种细胞混合的骨表面被称为逆转再吸收表面。三维重建后使用直径来计算初始吸收期末和逆转再吸收期末达到的隧道横截面积，再吸收期的吸收量平均为全部骨总吸收量的83%以上，说明逆转期骨吸收量是重建周期整体吸收的主要贡献者。沿着逆转期的纵轴的细胞定量显示，破骨细胞密度沿着纵轴随时间逐渐减少，在骨形成期开始时，其几乎完全消失。而逆转细胞的密度随时间逐渐增加，在增殖到每毫米39个细胞这个阈值时，骨形成期开始。比较多个BMUs发现逆转细胞的募集越慢，骨形成的启动越晚，再吸收区域的长度越长直径越宽，在骨重建周期中产生的暂时性骨缺损就越高。逆转细胞募集率是启动骨合成和关闭骨吸收的关键。对35名女性（年龄17～78岁）进行的分析表明，延迟偶联或解偶联造成的再吸收区域的加长和增宽，对年龄导致的骨丢失的贡献最大[13]。

骨形成期：由大量靠近类骨质的逆转细胞增殖、分化后形成的成熟成骨细胞构成，可以产生类骨质和矿物质沉积，周围不存在破骨细胞。

利用该模型，能够获得从最初的吸收事件到骨沉积开始的整个细胞事件的真实图像，BMUs作为一个功能连续体揭示了：骨基质经历多个吸收阶段，逆转期越来越多的逆转细胞被招募，一旦达到阈值细胞密度，就启动骨形成并关闭骨吸收。

2.2 基于基本多细胞单位局部细胞的重建模型

BMUs局部细胞包含具有相邻关系的骨衬细胞、骨髓被膜/冠层细胞、骨髓毛细血管周细胞。骨衬细胞（bone-lining cells, BLC）是预先存在于静止骨表面的细胞，相关研究[14]已经确认BLC来源的逆转细胞，是成人正常骨转换过程中的骨祖细胞。骨髓被膜（bone marrow envelope, BME）即红骨髓周围的一层间充质干细胞，其覆盖在BLC上称为冠层细胞。免疫组织化学和原位杂交显示BME表达早期成骨细胞谱系标志，如平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin, SMA）[15]；
此外它们分泌RANKL等早期成骨细胞系的典型因子[9]。相关研究[16]表明作为骨祖细胞储存库的BME的破坏，与绝经后或糖皮质激素诱导的骨质疏松症的骨丢失相关。与BME临近的骨髓毛细血管也是逆转细胞的来源之一。这些毛细血管与H型血管（一种骨特异性微血管亚型）或过渡血管相同，后者在小鼠模型中被广泛研究与骨形成的关系，这些毛细血管也可能是骨祖细胞循环至骨重建部位的通道[17]。骨形成减少的情况是否可能与毛细血管的缺陷有关还有待研究，但在H血管缺失的小鼠长骨中，骨骼生长停止。在皮质骨移植模型中，骨髓毛细血管周细胞从生态位通过跨皮质血管迁移至骨重建部位，并促进新的成骨细胞形成和骨管闭合[18]。

基于股骨皮质内多个BMUs连续切片，按时间顺序进行三维重建后，得到破骨细胞侵蚀骨表面，激活逆转细胞引起局部变化的时间模型[19-22]：在垂直于骨表面的横截面上，单个破骨细胞在向左移动时侵蚀骨表面，随时间间隔不同的逆转细胞变化。第一阶段：破骨细胞接近骨表面静止的BLC和处于休眠状态的BME，随着破骨细胞的移动，BLC发生收缩而BME会被抬高，两者同时被激活；
第二阶段：破骨细胞经过后，BLC受趋化因子吸引，扩散增殖到破骨细胞的吸收轨道上，成为了侵蚀骨表面的逆转细胞，而BME细胞变成了与毛细血管接触的冠层，通过不断增殖成为逆转细胞的储存库；
第三阶段：逆转细胞通过募集（BLC增殖、BME增殖、血管周细胞迁移等）使密度增加，早期分化开始；
第四阶段：逆转细胞分化为成熟成骨细胞并沉积类骨质。值得注意的是，这种成熟成骨细胞在离破骨细胞很远的地方看到，说明激活逆转细胞的是原发破骨细胞（图1）。

图1 破骨细胞侵蚀骨表面，激活逆转细胞引起局部变化的重建模型Fig.1 Osteoclasts erode the bone surface, activating reversal cells and causing local changes in the reconstruction model

骨重建模型中的逆转期是骨吸收期与骨形成期的衔接过程，逆转期内多种细胞因子或骨基质因子，通过逆转细胞激活、逆转细胞增殖、逆转细胞表型转换3个过程，完整偶联破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成作用。依据骨重建模型重新归类偶联因子，可为多种疾病如骨质疏松、骨性关节炎等疾病，提供更加精准的治疗周期和靶点。

3.1 逆转细胞激活期

原发破骨细胞对局部逆转细胞的激活，是逆转期开启的关键。Sims等[23]发现破骨细胞通过直接的细胞间接触或分泌因子调节成骨细胞行为、存活和分化，并增加成骨细胞前体细胞的迁移和增殖。

3.1.1 轴突引导因子3

轴突引导因子SLIT3是一种排斥性分子，可通过与其受体Robo1（一个叫Roundabout 1的跨膜蛋白）相互作用，在神经系统发育中起到精确引导轴突生长和神经元迁移的作用[24]。近期的体外和动物在体研究[25]表明通过上调破骨细胞NF-κB p50和cAMP反应元件结合蛋白，可增加SLIT3的分泌，并通过激活β-连环蛋白，在骨重建逆转期的早期阶段增加成骨细胞前体细胞的迁移和增殖。缺乏SLIT3或其受体Robo1的小鼠表现出骨形成损伤和骨吸收激活引起的骨质疏松表型。重要的是破骨细胞特异性Slit3缺陷小鼠的骨量减少，而神经元中缺乏SLIT3的小鼠的骨量不变，这表明SLIT3是骨微环境中一种局部生成和激活的耦合因子。此外，SLIT3以自分泌的方式抑制破骨细胞的生成，这表明它可能也参与逆转期晚期阶段抑制骨吸收的作用。

3.1.2 补体 C3

破骨细胞衍生的补体C3被裂解为诱导成骨细胞生成的C3a[26]。C3的表达在破骨细胞生成过程中上调，C3a受体 (C3AR) 拮抗剂减弱了破骨细胞衍生条件培养基的成骨活性，而 C3AR激动剂促进成骨细胞分化。在卵巢切除术诱导的骨质疏松症或与RANKL一起给药时，骨中的C3表达显着上调。在这些情况下，C3AR 拮抗剂会减弱骨形成活动，加速骨丢失。

3.1.3 鞘氨醇1-磷酸

鞘氨醇1-磷酸（sphingosine-1-phosphate, S1P）是一种具有广泛生物活性的鞘磷脂代谢产物，在细胞增生、运动、存活的过程中扮演重要的角色。骨形态发生蛋白6（bone morphogenetic protein 6，BMP6）是TGF-β /BMP 超家族成员，主要由肝脏产生。BMP6通过增强PTH或维生素D诱导的间充质干细胞骨钙素表达[27]。Pederson等[28]发现在破骨细胞条件培养基中的人类骨髓间充质干细胞（human mesenchymal stem cells, hMSCs）向成骨细胞系迁移和分化。在成熟多核破骨细胞中，鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1, SPHK1）显著增加，该激酶催化鞘氨醇磷酸化形成S1P。S1P诱导骨祖细胞募集并促进成熟细胞存活。同时成熟破骨细胞中Wnt10b和BMP6也显著增加，而硬化蛋白水平在分化过程中降低。破骨细胞条件培养基对hMSCs细胞的迁移和分化被Wnt拮抗剂Dkk1（一种BMP6中和抗体）和S1P拮抗剂减弱。说明破骨细胞可以通过SIP和BMP6将骨祖细胞招募到骨重建部位，并通过增加Wnt/BMP通路的激活刺激骨形成。

3.1.4 心肌营养素-1

心肌营养因子-1（cardiotrophin-1，CT-1）是白介素-6超家族的gp130信号细胞因子，在心脏生物学、肝脏发病机制和运动神经元功能中发挥重要功能，而在骨组织中CT-1仅由破骨细胞表达，可与成骨细胞中的gp130受体结合，增加成骨细胞活性和矿化，在正常骨吸收和新生儿骨形成至关重要，CT-1缺陷小鼠由于成骨细胞数量减少而表现出骨质疏松表型[29]。这些发现表明，CT-1可能是一个关键的破骨细胞分泌的耦合因子，促进成骨细胞活动。

3.2 逆转细胞增殖期

逆转细胞的不断增殖促进继发破骨细胞形成及功能，由继发破骨细胞造成的再吸收是重建周期整体骨吸收量主要贡献者，由此释放的骨基质因子也成为逆转细胞继续迁移、增殖、分化的重要介质。Hikita等[30]发现微环境中成骨细胞膜结合形式的RANKL可以促进局部破骨细胞的形成，而可溶性RANKL在生理上没有意义。Tang等[31]研究发现从再吸收基质中释放产生的TGF通过激活下游靶点，可将骨髓间充质干细胞募集到BMUs内。

3.2.1 核因子-κB受体活化因子配体

RANKL也称为破骨细胞分化因子和OPG配体（OPGL），在成骨细胞、骨细胞、活化T淋巴细胞和淋巴结中高度表达[32]。RANKL与破骨细胞和破骨细胞前体表面的同源受体NF-κB受体激活因子（nuclear factor-κB receptor activating factor, RANK）结合，导致破骨细胞分化、融合和激活[33]。缺乏RANK或RANKL的小鼠是彼此的表型复制品，表明这种RANKL/RANK信号轴在骨重建中的重要作用[32,33]。因此，阻断RANKL信号被认为是治疗骨质疏松性骨丢失和相关骨骼疾病的一个有希望的靶点。

3.2.2 巨噬细胞集落刺激因子

巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-sti-mulating factor, M-CSF）是一种造血生长因子，促进单核吞噬细胞系（包括破骨细胞）存活、增殖、分化和移动[34]。M-CSF由成骨细胞和骨髓基质细胞分泌，与破骨细胞和单核细胞/巨噬细胞表面的同源受体C-FMS结合。在CSF1基因中插入胸腺嘧啶核苷导致M-CSF缺乏的骨质疏松小鼠中，巨噬细胞和破骨细胞的数量在幼年时减少。然而，这些表型在衰老过程中消失。在成骨细胞中注射重组M-CSF或产生可溶性M-CSF可增加破骨细胞的数量并挽救骨质疏松小鼠的骨质表型，这表明M-CSF对破骨细胞的形成至关重要，至少在年轻小鼠中是如此，但并不排除M-CSF非依赖性代偿机制的存在。

3.2.3 Wnt通路

Wnt通路通过连环蛋白依赖（规范）和非依赖（非规范）通路调节成骨细胞生成和破骨细胞生成，对维持骨内稳态至关重要。在成骨细胞系细胞中高度表达一种非酪氨酸Wnt配体Wnt5A，并与破骨细胞表面的同源受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（Ror2）结合。小鼠Wnt5a或Ror2杂合性缺失导致骨髓源性单核细胞（BMM）向成熟破骨细胞的发育受损[35]。在Wnt5a的成骨细胞特异性缺失或Ror2的破骨细胞特异性缺失的小鼠中也观察到相应的破骨细胞生成缺陷。Wnt5a通过激活Jun CN末端激酶（JNK）MAPK途径上调破骨细胞中的RANK表达，从而增强RANKL诱导的破骨细胞生成。

3.2.4 转化生长因子

TGF-β1是骨基质中最丰富的蛋白质之一，通过调节成骨细胞和破骨细胞促进骨重建。在骨基质中，TGF-β1与潜伏期相关蛋白 (LAP) 非共价结合，通过掩盖 TGF-β1的受体结合结构域使其处于潜伏状态[36]。因此，TGF-β1在骨基质中处于非活性状态，并响应破骨细胞的骨吸收而从骨基质中释放出来。活性 TGF-β1将骨祖细胞募集到吸收表面并将它们分化为成骨细胞。

3.2.5 胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子（IGF-1）是另一种沉积在骨基质中的生长因子，与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)结合。在破骨细胞骨吸收过程中，酸性pH值会激活从骨基质释放的 IGF-1。发现骨基质衍生的IGF-1通过激活成骨细胞谱系细胞中的哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 来促进成骨[37]。值得注意的是，老年大鼠骨基质中的IGF-1浓度低于年轻大鼠，这表明骨体积和 IGF-1水平之间存在对应关系。

3.2.6 含胶原三螺旋重复蛋白1

含胶原三螺旋重复蛋白1（Cthrc1）最初是在动脉壁中发现的，只有在颈动脉和主动脉受损时，其基因表达才被诱导。在成年期，基础Cthrc1表达高度局限于大脑和骨基质破骨细胞[38]。作为成熟破骨细胞吸收骨基质后释放的可溶性蛋白，靶向骨髓间充质干细胞诱导其向成骨细胞分化[39]。当成熟破骨细胞接触羟基磷灰石和钙时，Cthrc1表达上调。虽然成骨细胞中的Cthrc1受体尚未确定，但重组Cthrc1可以诱导骨髓间充质干细胞的募集和成骨细胞分化，促进骨形成。与此一致，Cthrc1的破骨细胞特异性缺失导致骨量减少，骨形成减少。

3.3 逆转细胞表型转化期

在逆转后期骨吸收逐渐减少，与此相一致的是破骨细胞数量减少，而逆转细胞变得更加丰富，从而失去了它们的促吸收表型[7]，甚至转化为抗破骨细胞，因为在分化过程中其OPG的表达水平增加了7倍，OPG/RANKL比率增加了35倍[40]。当逆转细胞增殖达到类骨质沉积所需的每毫米39个细胞这个阈值密度时，破骨细胞完全消失，骨吸收完全停止，逆转细胞增殖率决定了骨形成开始的时间[4]。而如果逆转细胞密度一直达不到阈值无法开启骨形成时，就会持续存在额外骨吸收事件的风险，成骨细胞与破骨细胞双向作用持续存在[41]。

3.3.1 骨保护素

骨保护素（OPG）也称为破骨细胞生成抑制因子和TNF受体超家族成员。OPG是一种分泌型糖蛋白，由多种细胞合成，包括成骨细胞、肺或肝细胞以及骨髓中的B淋巴细胞。由于破骨细胞的形成受到抑制，OPG的过度表达导致严重的骨质增加，而OPG缺陷小鼠由于破骨细胞的发育增加而表现出出生后快速的骨丢失和严重的骨孔隙度，OPG被认为是与RANKL结合的诱饵受体，通过阻断RANKLRANK相互作用负调节破骨细胞分化和激活[42]。

3.3.2 信号素SEMA3A

信号素最初被认为是参与神经系统发育的轴突导向因子，但它们也在各种生理过程中发挥作用，包括成骨细胞-破骨细胞的相互作用。研究表明[43]SEMA3A在骨骼建模和重建中也起着关键作用，特别是感觉神经元衍生的SEMA3A对于体内正常骨形成是必需的，在缺乏OPG的成骨细胞的条件培养基中检测到高水平的SEMA3A，其与神经肽-1（NRP1）的结合抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，并通过Wnt/β-catenin途径促进成骨细胞分化。由成骨细胞系细胞产生的SEMA3A通过同步抑制骨吸收和促进骨形成而发挥有效的骨保护因子的作用[44]。

3.3.3 Wnt通路

Wnt16位点与人类的骨密度（bone mineral density, BMD）、皮质骨厚度和骨折风险密切相关[45]。Wnt16在位于皮质骨的成骨细胞中高度表达，但在破骨细胞中几乎没有表达[46]。Wnt16的整体缺失导致皮质骨量的具体减少和皮质孔隙度的增加，以及小梁骨没有改变的自发性骨折。Wnt16以直接和间接的方式抑制破骨细胞的生成。除了通过非规范的JNK MAPK途径直接抑制破骨细胞生成外，Wnt16诱导的JUN磷酸化上调成骨细胞中OPG的表达，提供抑制破骨细胞生成的直接机制。小鼠中Wnt16的成骨细胞特异性缺失以其整体缺失的表型复制小鼠，表明成骨细胞是Wnt16的主要来源，对皮质骨和骨骼完整性有影响。

3.3.4 肝配蛋白-促红细胞生成素肝细胞受体

肝配蛋白（erythropoietin producing hepatomocellular receptor interacting protein, Ephrin）与靶细胞膜上的促红细胞生成素肝细胞受体（erythropoietin producing hepatocyte, Eph）结合介导的双向信号转导机制，在细胞功能中起关键作用。在骨重建过程中，成骨细胞和破骨细胞通过细胞间的直接接触进行交流。这种相互作用可以由膜表面表达的Ephrin信号传导介导，这对于破骨细胞和成骨细胞之间的双向通讯至关重要[47]。细胞膜表面蛋白Ephrin B (B1—B3) 与其同源酪氨酸激酶受体EPHB (B1—B6) 结合。Ephrin B家族由具有细胞质结构域的跨膜蛋白组成，它与EPHB的相互作用介导双向信号转导[48]。Ephrin B2在破骨细胞表面表达，与成骨细胞膜表面蛋白EPHB4结合。反向信号传导（成骨细胞到破骨细胞）由EPHB4介导的Ephrin B2激活启动，并通过阻断破骨细胞中C-FOS/NFATC1通路来抑制破骨细胞分化。在前向信号（破骨细胞到成骨细胞）中，Ephrin B2介导的EPHB4激活促进成骨细胞分化并抑制细胞凋亡[49]。类似地，成骨细胞中EPHB4的过表达会增加转基因小鼠模型中的骨量[47]。

3.3.5 信号素4D

信号素4D（ semaphorin 4D, SEMA4D）是一种轴突引导分子，也在破骨细胞中表达。破骨细胞衍生的SEMA4D与成骨细胞表面的受体 (plexin-B1) 结合，抑制成骨细胞分化。缺乏SEMA4D的小鼠骨量增加，骨形成活动增加，骨强度增强。Plexin-B1缺陷小鼠也显示出与Sema4d相似的骨表型-缺陷小鼠，表明 SEMA4D和Plexin-B1处于同一途径中，从机制上讲SEMA4D与PLXNB1的结合会激活小G蛋白调控因子（GTPase RHOA），然后通过减弱IGF-1信号传导来抑制成骨细胞分化[50]。施用抗 SEMA4D抗体可防止绝经后骨质疏松症小鼠模型中的骨质流失并促进骨形成而不影响破骨细胞介导的骨吸收，这表明SEMA4D是骨质疏松症或其他低骨量疾病的潜在治疗靶点。

骨重建周期研究的主要目的是探究骨吸收与骨形成之间的偶联关系，新的重建模型完善了逆转期的存在和作用机制。在重建的起点，原发破骨细胞激活的局部逆转细胞具有分解代谢表型；
逆转细胞通过BLC增殖、冠层细胞增殖、血管周细胞迁移等途径逐渐募集，由逆转细胞激活的继发破骨细胞成为重建周期整体吸收的主要贡献者；
逆转细胞的密度随时间逐渐增加，失去分解代谢特性，转变为高细胞密度的合成代谢表型，超过临界细胞密度时开始成骨；
说明逆转细胞募集率是关闭骨吸收和启动骨合成的关键。新模型也证明了逆转期延迟偶联或去偶联，造成的“缺乏骨形成的启动”比“骨形成开始后形成幅度低”对骨丢失的影响更大。偶联因子作用各异，甚至其作用是矛盾的，用原有的吸收与形成模型难以解释，通过骨重建模型揭示逆转期的作用，并对逆转期涉及的细胞间分子机制的深入了解，必将使我们更清楚地理解调节吸收和形成之间微妙而关键的平衡因素。这些在人类骨骼中的新发现，将对过度骨质丢失或增加相关的骨骼疾病的发病机制和未来的治疗研究做出贡献。

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