1例肥胖糖尿病患者合并肺炎克雷伯菌全身多部位感染的抗感染治疗方案探讨

刘霞 刘晓华 陈虹 方洁

摘 要 临床药师通过参与1例肥胖的糖尿病患者全身多部位肺炎克雷伯菌感染的药物治疗，探讨了肥胖患者抗感染药物治疗的特殊性。本例患者初始用药美罗培南及万古霉素剂量均未达标，临床药师根据患者特点（BMI 31.12 kg/m2）、病原学及药敏结果，结合抗菌药物特性及血药浓度等，将美罗培南给药方式调整为延长滴注3 h，剂量为2 g q8h；
选用利奈唑胺代替万古霉素，并确定剂量为600 mg q12h。在调整治疗方案后患者感染得到有效控制。可见，临床药师应发挥自身专业优势，在特殊人群抗感染治疗方案优化调整中起到积极作用。

关键词 肥胖 肺炎克雷伯菌 抗感染 剂量调整

中图分类号：R517.6；

R969.3 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2023）07-0065-04

引用本文 刘霞， 刘晓华， 陈虹， 等. 1例肥胖糖尿病患者合并肺炎克雷伯菌全身多部位感染的抗感染治疗方案探讨[J]. 上海医药， 2023， 44（7）：
65-68.

Treatment strategy for an obese patient with diabetes of multisite infections caused by Klebsiella pneumoniae

LIU Xia1， LIU Xiaohua2， CHEN Hong3， FANG Jie4

（1. Department of Clinical Pharmacy， the Peoples Hospital of Lincang City， Lincang 677000， China；

2. Department of Pharmacy， the Third Peoples Hospital of Honghe Prefecture， Honghe 661000， China；

3. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China；

4. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China）

ABSTRACT Clinical pharmacist participated in drug treatment of a case of obese patient with multisite infections caused by Klebsiella pneumoniae in order to explore the particularity of anti-infective drug treatment in obese patients. Since the initial dose of meropenem and vancomycin did not meet the standards， the administration of meropenem was adjusted to extended infusion for 3 h at a dose of 2 g q8h according to the characteristics of the patients condition （BMI 31.12 kg/m2）， etiology and drug sensitivity results and considering the characteristics and serum concentration of the drug. Linezolid was used instead of vancomycin with the dose 600 mg q12h. The patient infection was controlled using the adjusted treatment regimen. It can be seen that pharmacists can give full play to their professional advantages and play an active role in the optimization and adjustment of anti-infective treatment plans for special populations.

KEY WORDS obese；

Klebsiella pneumonia；

anti-infection；

dosage adjustment

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是一種常见的条件致病菌和医院感染菌，可引起肺部、尿路及血流感染等。随着我国人民生活条件改善及饮食结构变化，我国的肥胖人口越来越多。肥胖人群在相同给药剂量下，血药浓度较普通人群低，可能导致治疗不达标或细菌耐药，早期合理抗感染治疗能极大地提高患者生存率。本研究通过临床药师参与1例KP全身多部位感染糖尿病肥胖患者的治疗过程，并对其抗菌药物的选择及剂量调整进行分析和讨论，探讨临床药师如何对该类患者进行药学服务。

1 病史摘要

患者，男性，34岁，体质量110 kg，身高188 cm，体质量指数（BMI）31.12 kg/m2。2周前无明显诱因下出现恶心、乏力，伴言语不清，右侧鼻唇沟变浅，右侧嘴角下垂，右下肺可及湿啰音。至当地医院就诊，查血常规示白细胞升高；
血电解质示低钠、低氯；
动脉血气分析示pH 7.21；
空腹血糖19.3 mmol/L；
尿酮体++，尿糖+++。考虑糖尿病酮症酸中毒、电解质紊乱、肺部感染。予静脉小剂量胰岛素控制血糖、头孢呋辛抗感染及其他对症支持治疗后患者症状无好转，转至我院治疗。

患者既往2型糖尿病病史2年，未监测血糖未治疗，无其他基础疾病，无食物药物过敏史，无吸烟饮酒史。

体格检查：体温37.2 ℃，血压121/62 mmHg，心率94次/min，呼吸14次/min。神志清，精神可，掌跖角化过度，四肢伸侧色素沉着，色素减少性斑片。右腿较左腿略肿胀，未触及肿大淋巴结，双肺呼吸音粗，无干湿啰音。

入院辅助检查：①胸部CT：两肺渗出及索条影伴实变灶形成，拟炎变可能大；
②腹部CT：腹部部分肠管积液积气伴液平、局部扩张，盆腔少许积液；
③头颅CT：左侧侧脑室体旁低密度灶。

入院诊断：①肺部感染；
②糖尿病性酮症酸中毒；
③高血压。

2 治疗经过

入院后给予静脉滴注美罗培南0.5 g q8h ivgtt抗感染治疗及其他对症支持治疗，患者体温波动于37.8～38.7 ℃，在第11天将抗感染治疗方案调整为美罗培南1 g q8h ivgtt联合万古霉素1 g q12h ivgtt，但治疗效果不佳，患者持续发热，感染指标上升，感染扩散至全身各系统（中枢神经系统、肺部、肝脏、腹腔多器官感染）。多学科讨论时，临床药师建议美罗培南2 g q8h（每剂持续3 h泵入）+利奈唑胺600 mg q12h治疗。更改治疗方案后，患者体温逐渐下降，症状逐步好转，降钙素原（PCT）及其他炎症指标下降。住院期间重要信息及主要治疗经过详见表1。

3 分析讨论

3.1 抗感染药物的选择

患者入院诊断肺部感染，糖尿病性酮症酸中毒，第7天，考虑颅内脓肿及肝脓肿可能。在初始经验性治疗阶段，对于高龄、糖尿病基础、收住ICU、留置导管患者，具有产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamases，ESBL）菌感染高危因素，一旦疑诊细菌性肝脓肿，可首选碳青霉烯类药物抗感染治疗[1]。患者为肺部感染合并糖尿病，疑似肝脓肿，初始选择美罗培南抗感染治疗合理。第16天行CT引导下盲肠旁脓肿穿刺引流置管术，脓液培养结果为KP，对头孢哌酮舒巴坦，美罗培南敏感。KP根据毒力和致病特点可分为经典KP（classical Klebsiella pneumoniae， cKP）和高毒力KP（hypervirulent Klebsiella pneumonia，hvKP）。hvKP主要侵袭年轻健康宿主，多以肝脓肿为首要症状，并可导致其他组织的迁徙性感染灶，包括肺脓肿、脾脓肿、眼内炎、脑膜炎、骨髓炎和坏死性筋膜炎等[2]。该患者的病例特点是病情进展迅速，致病菌的播散能力及侵袭性特别强，由于客观条件限制，该例患者未进行黏液拉丝试验及血清型鉴定，但结合临床表现及疾病进展，推测为高毒力表型的KP的播散性感染。hvKP对第三代头孢菌素、喹诺酮类及碳青霉烯类抗菌药物有较高的敏感性，头孢曲松和美罗培南能通过血脑屏障，可用于合并中枢神经系统感染的患者[3]。然而患者感染控制不佳，考虑可能与肥胖影响药物代谢相关。

3.2 抗感染药物用法用量的确定

3.2.1 美罗培南治疗肥胖患者的剂量建议

患者BMI为31.12 kg/m2，属于肥胖人群。美罗培南为亲水性抗生素，在脂肪组织中不能很好地分布。脂肪组织约30%是水，血浆容积和体重成正相关，肥胖患者中亲水性药物表观分布容积（Vd）会更大，常规剂量难以达到有效血药浓度[4]。临床药师认为此肥胖患者，使用美罗培南1 g q8h ivgtt抗感染效果不佳与肥胖影响药物的体内代谢过程相关，第20日建议加大美罗培南剂量2 g q8h并进行血药浓度监测。第23日美罗培南血药谷浓度9.5 mg/L，患者脓液培出养KP，药敏报告示美罗培南最低抑菌浓度（MIC）为0.25 mg/L。美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和狀态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。对于时间依赖性抗菌药物应以提高%T>MIC来增加临床疗效，推荐日剂量分多次给药和（或）延长滴注时间的给药方案[5]。延长美罗培南有效浓度的暴露时间，即提高%T>MIC可以显著增加抗菌效应，%T>MIC超过40%时呈现杀菌效应，临床疗效较好[6]。为了达到%T>MIC>40%的PK/PD指标，针对危重病患者的严重细菌感染美罗培南2 g q8h持续泵入3 h可以达到较好的杀菌效果[7]。基于上述分析，临床药师建议美罗培南给药方案为2 g q8h（延长滴注时间，每剂持续3 h泵入）。患者对增加剂量、延长滴注时间的耐受性好，未见不良反应。

3.2.2 选用利奈唑胺代替万古霉素方案分析与剂量确定

万古霉素是一种广泛分布于全身组织的亲水性抗菌药物，主要由肾脏排出[8]。然而按照实际体质量给予肥胖患者15～20 mg/kg q8h～q12h的给药方案可能会增加肾毒性的发生风险[9]。在一项回顾性队列研究中，给予较高剂量的万古霉素与较低剂量的万古霉素（分别为≥4 g和<4 g）相比，肾毒性的发生率在统计学上显著增加，并且总体质量≥101.4 kg患者肾毒性的发生率更高[10]。根据《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》对于肾功能正常的患者，普通感染的成人患者万古霉素血药谷浓度维持在10～15 mg/L，入院第10天监测患者谷浓度8.4 mg/L，未达到指南推荐谷浓度，且治疗效果不佳。临床医生考虑增加万古霉素剂量可能会导致患者肾功能损伤，第20日停用万古霉素，第27日患者转入呼吸重症监护病房（RICU）合并有多种器官功能损害，全身免疫功能紊乱，加用利奈唑胺抗感染治疗。利奈唑胺药品说明书及《热病》指南第48版[11]，对于正常体质量及肥胖成人患者的推荐剂量均为600 mg q12h，增加给药剂量的治疗方案属于超说明书及指南用药。文献报道，在肥胖人群中，利奈唑胺的Vd与实际体质量（TBW）呈正相关，而非BMI[12]。其Vd和Ccr增加，血药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）下降，然而，临床疗效未见明显差异。利奈唑胺在临床使用中引起的血小板减少症越来越受到关注，而利奈唑胺在体内的暴露量与血小板减少症的发生存在相关性。为了避免药物不良反应发生，推荐使用标准剂量[13]。并进行利奈唑胺血药浓度监测的检验项目，用药第3天患者利奈唑胺监测血药谷浓度5.8 mg/L，长期使用利奈唑胺的患者，谷浓度在2～7 mg/L可保证药效，同时降低用药的安全风险[14]，患者达到推荐目标值。

4 小結

肥胖患者常伴随着身体组分和机体机能的显著变化，肥胖患者发生的生理变化包括脂肪和肌肉组织、转运蛋白和肾血流增加，这些变化可能导致这些药物药代动力学变化如排泄增加，分布体积增加，靶部位游离药物浓度降低。Charani等[15]评估了住院患者肥胖的患病率，以及其对抗菌药物管理的影响。肥胖患者与体质量不足或正常相比，其抗菌药物治疗要复杂得多。这就要求肥胖患者在使用抗菌药物治疗前，须考虑与正常人群之间的药代动力学和/或药效学差异。KP可导致全身播散性感染，大多药动学研究对象都是以健康人群为基础，对于特殊人群该如何调整剂量值得思考。对于该肥胖患者推测为高毒力表型的KP的播散性感染，初始用药美罗培南及万古霉素剂量均未达标，导致感染灶全身播散，进而出现多脏器并发症。临床药师根据药物特性，结合肥胖患者的个体情况，参与治疗方案讨论，在调整治疗方案后患者感染得到有效控制。可见，临床药师应发挥自身专业优势，在特殊人群抗感染治疗方案优化调整中起到积极作用。

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