信迪利单抗联合常规化疗治疗中晚期食管癌患者对外周血程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1及1年存活率影响

从 丽, 刘国欣, 叶劲军, 曹主根

1.宿迁市第一人民医院 肿瘤科,江苏 宿迁 223800;2.青岛市第三人民医院 药学部,山东 青岛 266041;3.江苏省肿瘤医院 放疗科,江苏 南京 210009

食管癌属于消化肿瘤,多数患者确诊时已发展为中晚期,患者会出现进食困难、声音嘶哑、胸骨后不适、消化道出血等症状,严重者出现呼吸困难等情况[1]。近年来其发病率逐渐升高,该病一线治疗后容易复发转移[2]。程序性死亡受体1(programmed death receptor 1,PD-1)属于B7-CD28家族成员,表达于活化的T细胞、B细胞中,程序性死亡受体配体1(programmed death receptor ligand 1,PD-L1)是PD-1的配体之一,两者结合后能够下调细胞因子的分泌,影响T细胞对肿瘤的杀伤能力。目前,临床上以PD-1/PD-L1为免疫检查点抑制剂在食管癌的二线治疗中已经获得满意效果[3]。信迪利单抗是我国研发的靶向PD-1人源化抗单克隆抗体,其具有较高的亲和力及选择性,能与PD-1受体结合,阻断PD-1与PD-L1结合,改善机体免疫功能,产生抗肿瘤效果[4]。本研究旨在探讨信迪利单抗联合常规化疗治疗中晚期食管癌对其外周血PD-1/PD-L1水平及1年存活率的影响。现报道如下。

1.1 一般资料 回顾性分析自2018年10月至2021年9月于宿迁市第一人民医院就诊的60例中晚期食管癌患者的临床资料。根据治疗方式将患者分为观察组(n=30)与常规组(n=30)。纳入标准：(1)符合食管癌[5]诊断标准,并经病理学、影像学等确诊;(2)年龄≥18岁,卡氏评分(karnofsky performance status,KPS)≥70分,预计生存时间>3个月;(3)既往接受一线治疗失败;(4)TNM分期为Ⅱ～Ⅳ期。排除标准：(1)存在其他恶性肿瘤或心、肾功能严重障碍;(2)转移性食管癌;(3)非原发性食管癌;(4)复发性食管癌;(5)有咯血症状;(6)存在感染性疾病;(7)存在严重血液学疾病;(8)存在精神障碍,无法配合治疗及随访;(9)既往存在免疫性疾病史;(10)对本研究药物存在使用禁忌证。观察组中,男性18例,女性12例;平均年龄(51.49±5.28)岁;肿瘤部位：颈段4例,胸上段6例,胸中段11例,胸下段9例;TNM分期：Ⅱ期3例,Ⅲ其19例,Ⅳ期8例。常规组中,男性16例,女性14例;平均年龄(52.16±5.47)岁;肿瘤部位：颈段3例,胸上段5例,胸中段12例,胸下段10例;TNM分期：Ⅱ期4例,Ⅲ其17例,Ⅳ期9例。两组患者的一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 常规组：采用白蛋白结合型紫杉醇(石药集团欧意药业有限公司,国药准字H20183044)联合顺铂(齐鲁制药有限公司,国药准字H37021357)治疗,白蛋白结合型紫杉醇100 mg溶于20 ml生理盐水中静脉注射,第1天;顺铂75 mg/m2,静脉注射,第1～3天;21 d为1个疗程。观察组：在常规组基础上联合信迪利单抗[信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字S20180016]治疗,200 mg静脉滴注,1次/d,21 d为1个疗程,两组均连续治疗3个疗程。

1.3 观察指标 (1)两组患者临床疗效比较：治疗3个疗程后,采用实体瘤RECIST 1.1标准[6]评定疗效,完全缓解：病灶完全消失;部分缓解：未达到完全缓解,病灶缩小>30%;疾病稳定：既达不到部分缓解也达不到疾病进展;疾病进展：原病灶增大>20%,或出现新病灶。(2)两组患者PD-1、PD-L1水平比较：治疗前、治疗3个疗程后,取患者清晨空腹静脉血,离心得上清液,采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测血清中PD-1、PD-L1水平。(3)两组患者肿瘤标志物水平比较：采用ELISA法检测患者血清中癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments,CYFRA21-1)水平。(4)两组患者不良反应发生情况比较：记录两组治疗期间不良反应发生情况。(5)两组生存情况比较：采用门诊方式进行随访,记录患者的总生存期(overall survival,OS),随访时间截止为2022年9月。

客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者治疗后,完全缓解6例,部分缓解16例,疾病稳定5例,疾病进展3例。常规组患者治疗后,完全缓解4例,部分缓解10例,疾病稳定12例,疾病进展4例。治疗后,观察组的客观缓解率为73.33%(22/30),显著高于常规组的46.67%(14/30),差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者PD-1、PD-L1水平比较 治疗后,两组的PD-1、PD-L1水平均低于治疗前,且观察组低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者PD-1、PD-L1水平比较

2.3 两组患者CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平比较 治疗后,两组的CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平均低于治疗前,且观察组的各个肿瘤标志物水平均低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 观察组Ⅰ～Ⅱ级不良反应发生率为40.00%(12/30),其中,骨髓抑制1例,肌肉酸痛2例,乏力1例,皮疹1例,呕吐、恶心6例,肝功能异常1例;Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率为6.67%(2/30),其中,肌肉酸痛1例,呕吐、恶心2例。常规组Ⅰ～Ⅱ级不良反应发生率为30.00%(9/30),其中,骨髓抑制1例,肌肉酸痛1例,乏力2例,皮疹2例,呕吐、恶心3例;Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率为10.00%(3/30),其中,骨髓抑制1例,呕吐、恶心2例。两组不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.5 两组患者1年存活情况比较 观察组患者的1年存活率为36.67%(11/30),高于常规组的13.33%(4/30),差异有统计学意义(Log-rankχ2=0.026,P<0.05)。观察组的中位OS为10.25个月,长于常规组的8.25个月,差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 两组患者1年存活情况比较

随着人们饮食、生活习惯的变化,食管癌的发病率逐年升高,多数患者确诊时已处于中晚期,不可采用手术治疗,该病5年存活率约为14%[7-9]。临床上一般采用药物化疗来阻止肿瘤继续发展,但常规化疗后常出现远处转移及局部复发,疗效并不理想[10]。近年来,免疫治疗在食管癌二线治疗中展现出较好的效果,信迪利单抗于2018年上市,在治疗膀胱癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种疾病中获得满意疗效[11]。

PD-1/PD-L1是一对共刺激分子,在多种肿瘤细胞及组织中均有表达,两者结合后,能够激活免疫受体酪氨酸抑制基序,抑制效应性T淋巴细胞功能,诱导T细胞凋亡,使肿瘤细胞逃逸机体的免疫监视及杀害,进而促进肿瘤形成[12-13]。有研究报道,食管癌患者癌组织中PD-1/PD-L1相关蛋白阳性表达率高,PD-L1阳性表达患者的中位无病生存期较差[14]。本研究结果显示,观察组的客观缓解率为73.33%,高于常规组的46.67%,提示信迪利单抗联合常规化疗治疗中晚期食管癌患者具有较好的临床效果。进一步研究发现,观察组的PD-1、PD-L1水平低于常规组,提示信迪利单抗联合常规化疗通过影响免疫功能发挥协同作用。信迪利单抗的抗肿瘤机制为信迪利单抗能够与PD-1结合,来阻断PD-1/PD-L1通路,其受体占位率>95%,能解除免疫抑制效应,使CD4+T细胞发挥正常功能,对肿瘤细胞进行免疫监视及消除[15]。有研究报道,对PD-L1表达阳性的人源化免疫肺癌小鼠模型采用信迪利单抗治疗21 d后,其肿瘤生长抑制率高达82.6%[16]。

CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag均为食管癌常见肿瘤标志物,CYFRA21-1是一种酸性蛋白质,分布于人体正常组织表面,当机体发生癌变时经外分泌方式释放入血[17];CEA来源于人内胚层上皮细胞,在乳腺癌、卵巢癌、食管癌等疾病诊断及预后判断中均有应用[18];SCC-Ag是鳞癌组织中分离出的糖蛋白,其水平与食管癌细胞活跃程度相关[19]。本研究治疗后发现,观察组的CYFRA21-1、CEA、SCC-AG水平均低于常规组,提示信迪利单抗联合常规化疗能改善中晚期食管癌患者肿瘤标志物水平。这可能是由于信迪利单抗联合常规化疗能够通过修复免疫细胞功能来增强抗肿瘤效果,进而降低CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平[20]。本研究结果还发现,观察组患者的1年存活率为36.67%,高于常规组的13.33%,提示联合治疗在延长患者生存时间方面具有一定效果。进一步研究还发现,两组患者发生的不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级,且不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明联合用药具有一定安全性。

本研究创新性地采用信迪利单抗联合常规化疗治疗中晚期食管癌患者,其治疗机制可能与信迪利单抗能影响PD-1/PD-L1通路表达、重建机体免疫功能相关,进而改善患者生活质量,使其获得更长的生存期。但是,本研究也存在一定不足,本研究为单中心研究,样本量较小、随访时间较短,而且,未纳入复发及转移患者进行研究,后期仍需扩大样本量、联合多中心,延长患者纳入时间,进行深入研究论证。

综上所述,信迪利单抗联合常规化疗治疗中晚期食管癌患者具有较好的临床效果,能有效改善患者免疫功能及CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平,延长生存时间。

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