血管性认知障碍患者的睡眠紊乱与非药物治疗

张心怡，陈楚歆，董建宇，张宁，王春雪

目前认知障碍已经成为影响老年人生活质量及健康的一个主要原因，其中阿尔茨海默病（Alzheimer"s disease，AD）是导致老年患者认知受损的第一大原因。随着老年人脑血管病的患病率逐渐升高，由脑血管病变及其危险因素导致的认知受损即血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）也成为除AD以外老年群体认知障碍最常见的病因[1]。VCI主要包括非痴呆的血管性认知损害（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）、血管性痴呆（vascular dementia，VaD）和混合型痴呆等，大多数VCI患者的认知受损为脑小血管病所致。另外，研究显示超过1/3的脑梗死急性期患者以及半数脑梗死后3～6个月的患者都有不同程度的认知功能受损，主要表现在视空间、注意及执行障碍、反应迟钝等方面[2]。这种卒中后发生的认知功能下降称为卒中后认知障碍（poststroke cognitive impairment，PSCI），也是VCI不可忽略的一部分。合并神经变性病理改变的患者卒中后出现的认知受损也被认为是PSCI，其不仅包括海马、丘脑及皮质功能区等特殊部位梗死导致的认知受损，卒中前就存在的脑组织病变可能引起的卒中后认知功能下降也包含在内[3]。高龄、受教育程度低、社会经济的差异、卒中前认知功能的减退、血管危险因素的终身暴露以及既往卒中病史都会增加PSCI风险。卒中严重程度、病变体积、病变部位、多发卒中和卒中复发等也会影响患者出现PSCI的风险。除了VCI以及各种神经变性病变导致的痴呆，我国还有较多老年人处于痴呆前期。研究报道我国60岁以上人群轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的患病率达14.71%[4]。不论是哪种类型的认知受损，都影响患者的日常生活，降低其生活质量，甚至导致高致死率，给照料者也带来了沉重的身心和经济负担。

认知功能的下降对患者的睡眠及精神状况也有一定程度的损害。PSCI患者大多伴有睡眠呼吸紊乱、失眠或嗜睡等睡眠紊乱症状，MCI及AD患者往往比健康老年人更易出现各种类型的睡眠障碍。改善患者睡眠质量不仅可以提高其生活质量并减轻照料者的负担，还可以在一定程度上改善MCI患者的认知功能，以及稳定临床前期或早期AD患者的认知功能，睡眠呼吸紊乱的有效改善也可以促进卒中患者神经功能的恢复[5-6]。由于目前临床用于治疗睡眠障碍的药物不良反应较大，因此寻找更方便、安全的优化治疗手段引起了很多人的研究兴趣。本文就VCI患者常见的睡眠问题和可能的发病机制，以及目前睡眠紊乱非药物治疗的研究进展及其在VCI患者中的应用前景进行综述。

1.1 失眠 VCI患者往往伴有入睡困难、夜间睡眠维持困难及早醒等失眠症状，除了与环境因素或情绪等有关外，特殊的大脑结构如丘脑、脑桥-中脑区域的病变也会导致失眠，一些患者所用的药物如β受体阻滞剂等降压药也会影响快速眼动期睡眠从而引起早醒、噩梦等[7]。除了失眠主诉外，患者的睡眠结构也有改变，主要表现为总睡眠时间和快速眼动睡眠时间轻度减少、慢波睡眠时间显著减少及夜间觉醒次数增加，这也导致了患者睡眠碎片化和睡眠效率降低[8]。

1.2 睡眠呼吸紊乱 PSCI和AD患者常出现夜间睡眠呼吸紊乱，可进一步导致患者夜间躁动及觉醒增加。除外一部分PSCI患者在发病前就患有睡眠呼吸紊乱，缺血、缺氧导致的脑干受损是造成其睡眠呼吸紊乱的主要原因，而AD患者伴有的夜间睡眠呼吸障碍可能与其脑干呼吸中枢退化有关。相反，夜间通气障碍也可通过增加VCI的发病风险以及导致日间嗜睡间接影响认知功能[9]。Eifil等[10]研究也表明与不伴有睡眠呼吸紊乱的帕金森病患者相比，患有阻塞性睡眠呼吸暂停的帕金森病患者认知功能更差，提示睡眠呼吸紊乱与认知功能之间存在相互作用的双向联系。

1.3 昼夜节律紊乱 VCI患者在夜间入睡困难、夜间觉醒增多的情况下，还可合并日间嗜睡及睡眠增多，这与患者睡眠-觉醒节律失调、丧失典型的24 h睡眠-觉醒模式有关。此外，一些混合型痴呆即伴血管病变的AD患者还可能出现休息-活动周期碎片化以及体温、内分泌等周期的相对延迟[11]。部分患者在下午、傍晚或夜间还会出现如兴奋、意识模糊、焦虑和攻击行为等神经精神症状，即日落综合征[12]。

昼夜节律失调可由多种因素导致。对VCI患者来说，动脉硬化与皮质下微梗死等脑小血管病变与其24 h休息-活动节律紊乱有关，PSCI患者夜间褪黑素分泌的减少对其昼夜节律失调也有一定的作用[13-14]。Magri等[15]研究发现与健康老年人相比，老年认知障碍患者脑脊液中褪黑素水平降低，这也进一步解释了老年VCI患者更显著的昼夜节律失调。此外，PSCI患者往往长期待在室内，日间外出活动减少，外源性授时因子光暴露的减少也对昼夜节律失调有一定的影响。部分患者伴有视神经退化，而视功能减退又进一步导致了授时因子光刺激的减少。

1.4 睡眠相关运动障碍 除了出现夜间失眠及日间嗜睡等睡眠障碍，一部分VCI患者还会出现快速眼动睡眠行为障碍、不宁腿综合征及周期性腿动等夜间异常行为，这些情况在路易体痴呆和帕金森病痴呆患者中更为常见[8，16]。快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是α突触核蛋白病最早和最特异的前驱症状之一，因此大多数路易体痴呆及帕金森病痴呆患者都伴有睡梦中大喊大叫、四肢挥舞等RBD表现，一些MCI患者也可出现RBD症状[17]。VCI患者出现睡眠相关运动障碍主要与特定大脑区域病变有关，研究显示卒中后患者出现RBD症状与脑干病变有关，而卒中相关不宁腿综合征患者的病变主要累及基底节[7，18]。一些药物的使用也可能诱导睡眠相关运动障碍的发生，Santamaria等[19]的研究显示多巴胺能药物的使用可能导致患有周期性腿动的帕金森病患者不宁腿综合征的发展。

目前VCI患者的睡眠紊乱仍缺乏理想的治疗方式。虽然针对药物治疗的研究显示出了一定的疗效，但由于现有药物毒性复杂、不良反应大，临床应用受限。因此寻找可以有效改善VCI患者的睡眠且副作用少的非药物治疗方法是目前的研究热点。对近期研究较多的几种非药物治疗方法的机制及疗效总结如下。

2.1 失眠认知行为疗法 失眠认知行为疗法（cognitive-behavioral therapy for insomnia，CBT-I）是一种将认知疗法与行为治疗相结合的综合疗法，主要是由专业治疗师针对失眠病因，改变患者不良的睡眠习惯，帮助患者建立正确的认知模式并缓解其不良情绪，最终使患者睡眠质量得以提升。CBT-I的治疗内容主要包括放松疗法、睡眠限制、刺激控制及认知策略，是失眠患者首选的非药物治疗方法。目前由于专业治疗师较少、路费消耗等因素，更加灵活方便、基于网络的CBT-I已成为当前的研究热点，这种基于网络、可在计算机和手机等电子设备上进行的治疗也称为“数字治疗”或“数字药物”[20-21]。一项针对“数字药物”治疗失眠随机对照试验的荟萃分析表明线上认知行为疗法同样可以有效改善患者的睡眠质量，且在后续随访过程中，治疗效果也持续存在[22]。对于伴有失眠的VCI患者，线上CBT-I也可以作为一种治疗方法。Smejka等[23]的研究显示在接受6次线上CBT-I治疗后，PSCI伴失眠患者的睡眠质量较前提高，不过，认知损害严重或肢体功能受损的患者需要外界的帮助来接受线上模式的治疗。在Kyle等[24]的研究中，伴有失眠的认知障碍患者在线上CBT-I治疗后睡眠质量提高，失眠缓解，其主观认知障碍也有所改善，但客观认知评估无显著改变。CBT-I已经成为原发性失眠或伴发其他躯体疾病失眠患者常用的非药物治疗方法，然而目前有关CBT-I对VCI患者睡眠紊乱疗效的研究较少，未来可以有更多研究探索CBT-I对VCI患者睡眠乃至认知功能的治疗效果，为其在临床中的应用提供证据。

2.2 持续气道正压通气 持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是睡眠呼吸暂停患者的首选治疗方法，这种非药物治疗方法可以显著提高阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）患者的日间活力，减少其嗜睡，并改善疲劳及抑郁情绪[25]。有研究显示CPAP对于伴有OSA的PSCI患者的认知功能也有一定的积极作用，Aaronson等[26]对伴有OSA的卒中后认知受损患者进行了为期4周的CPAP治疗，结果显示经CPAP治疗后患者的注意力及执行功能显著改善，且改善程度与治疗依从性有关。一项关于CPAP对伴有OSA卒中患者认知功能影响的荟萃分析表明卒中后OSA患者早期开始CPAP治疗不仅可以减少其主观嗜睡，还可以显著改善其整体认知功能[27]。因此，对于合并OSA的PSCI患者，CPAP或许是较为理想的非药物治疗方法，但其对患者认知功能的改善效果仍需要样本量更大、设计良好的随机对照研究来进一步确定。

2.3 光照疗法 光是人类昼夜节律系统中最强大的授时因子，其可以在一定程度上抑制褪黑素的分泌。通过人为调控光暴露来影响患者的昼夜节律从而改善其睡眠的治疗方式即为光照疗法，对于昼夜节律失调性睡眠障碍患者是一种有效的治疗方式。

对于睡眠-觉醒紊乱的认知障碍患者，光疗也同样显示出了一定的疗效。Rubiño等[28]对37位轻中度认知障碍患者进行了为期1周的光照治疗，结果显示在上午10：30—12：00接受约10 000勒克斯的光照后，患者睡眠满意度提高、夜间失眠缓解，同时记忆力及注意力等也有所改善。Figueiro等[29]的研究也得到了一致的结果，即在光照治疗后患者的总睡眠时间、睡眠效率和睡眠质量得到了提高，内外源性昼夜节律的耦合增强，并且患者抑郁和激越等情绪也有所缓解，在停止干预4周后患者上述情况较基线仍有一定的改善。对于卒中后失眠或者伴有失眠的VCI患者来说，光照疗法同样也显示出了其在睡眠方面的改善作用。一项针对轻中度卒中后失眠患者的随机双盲对照研究显示持续2周的光照治疗后患者入睡潜伏期及睡眠效率都优于对照组，并且光照疗法显著改善患者日间嗜睡、疲劳及情绪，提高了患者的生活质量[30]。一项荟萃分析显示强光治疗可以延长VCI患者的夜间睡眠，减少其日间嗜睡及夜间活动水平，一定程度地提高患者的认知功能[31]。虽然目前大多数研究都显示出光照疗法对患者睡眠有一定改善作用，但仍有少部分研究得出了相反结论，大多是光刺激不充分所致，如每日光照时间过短、光照强度不足等[32]。因此未来需要更多大样本的针对VCI患者的随机对照研究来进一步明确光照治疗对这一人群的疗效及有效“剂量”，即光照强度、光照时间和疗程，从而确定理想的光照治疗方案。

2.4 迷走神经刺激治疗 迷走神经是身体内负责内脏感觉及运动的副交感神经，分布和作用范围广泛，对睡眠、情绪也有影响。迷走神经投射纤维到孤束核，孤束核发出胆碱能纤维投射至蓝斑、中缝核、下丘脑、大脑皮质及VLPO区及网状结构等与睡眠相关的神经结构，通过影响γ-氨基丁酸、5-羟色胺及去甲肾上腺素等多种神经递质的水平来参与睡眠的调节[33]。Li等[34]研究显示迷走神经对褪黑素的分泌也有一定的影响，其可以促进褪黑素的合成及周期性分泌。因此，通过刺激迷走神经来调节睡眠已经作为一种治疗失眠的方法而被广泛研究。

耳迷走神经刺激是新型的非侵入性迷走神经刺激方式，不同于植入式刺激，其通过电刺激耳甲表面迷走神经分支来达到调节迷走神经功能的作用。这种刺激方式具有与植入式同样的效果，且更简单方便，不良反应较少。目前许多研究显示刺激耳迷走神经可以显著缓解失眠和日间疲劳，提高睡眠质量，并且Bretherton等[35]研究结果表明患者治疗前的睡眠质量越差，迷走神经刺激对其改善的效果就越明显。Jiao等[36]的研究发现耳迷走神经刺激治疗后患者伴有的焦虑及抑郁情绪也有显著缓解。对于认知障碍患者的失眠情况，迷走神经刺激也可以起到一定的改善作用，持续8周的耳廓特定部位刺激可缓解患者的睡眠紊乱，患者的有效睡眠时间、入睡潜伏期及睡眠质量均得到了改善[37]。刺激耳迷走神经对卒中后失眠也有一定的改善作用，1例左侧颞叶出血后失眠患者在接受了为期4周的耳迷走神经刺激后，失眠明显改善，入睡时间在30 min以内，睡眠持续时间可达7 h，且在治疗结束后3个月效果仍存在，匹兹堡睡眠质量指数评分也从13分降至8分。同时fMRI显示在耳迷走神经刺激治疗后，导致患者失眠的兴奋过度的大脑区域活动降低[38]。以上研究都显示出迷走神经刺激对睡眠的改善作用，而其对VCI患者人群睡眠影响的研究目前仍缺乏。不过，迷走神经刺激对PSCI患者认知功能的改善表现出了一定的潜力，研究显示迷走神经刺激可以改善PSCI小鼠的认知功能，经迷走神经刺激后小鼠的空间记忆与恐惧记忆较对照组均有提高，这可能与去甲肾上腺素的分泌有关[39]。既往的研究结果显示出了迷走神经刺激在睡眠及VCI认知方面的积极作用，但其具体的作用机制尚未阐明，且缺乏其对VCI患者睡眠影响的研究，仍需要更多针对这类群体的随机对照研究来进一步明确迷走神经刺激治疗对VCI患者睡眠障碍的疗效。

2.5 经颅磁/电刺激治疗 经颅磁/电刺激是一种通过刺激相关脑区而达到调控相应神经功能的方法。目前主要刺激方式为经颅磁刺激及经颅直流电刺激，这两种均为非侵入性刺激方式，不同之处在于经颅磁刺激是通过线圈将电能转化为磁场穿透颅骨作用于大脑皮质而产生电流，经颅直流电刺激是根据置于头皮的正负电极之间形成的回路使直流电穿透颅骨到达皮质，通过改变膜的去极化及复极化来调节神经元活动。这种经颅神经功能调节方式目前也被当作失眠的非药物治疗方法而被广泛研究。一项荟萃分析表明，针对前额叶背外侧皮质、刺激频率为1 Hz的经颅磁刺激治疗可以增加患者慢波及快速眼动睡眠，从而提高患者的睡眠质量[40]。经颅电刺激同一区域也可以改善失眠患者的睡眠质量，提高总睡眠时间及睡眠效率，可能是通过刺激背外侧前额叶皮质来调节皮质-纹状体-丘脑背侧-皮质回路的功能连接，从而缓解负面情绪并进一步改善睡眠[41]。对于VCI患者，这类神经调控技术也有一定的临床应用价值。一项荟萃分析显示高频率的经颅磁刺激前额叶背外侧皮质可以显著改善患者的认知功能，主要表现在注意力及记忆力方面的提高，患者的日常生活能力也有所改善，然而很少有研究对其在VCI患者睡眠方面的作用进行探索[42]。不过，上述研究已经显示出经颅磁刺激前额叶背外侧皮质对失眠患者睡眠的改善作用，且对VCI患者认知功能及日常生活能力方面有积极作用。因此，未来可以进一步探索经颅磁/电刺激对VCI患者睡眠及认知功能等方面的影响，为其在临床中的应用提供更多证据。

2.6 体育运动 体育运动也是一种可用于睡眠障碍的非药物治疗方法，一项有关运动锻炼随机对照研究的荟萃分析显示了体育运动在提高患者睡眠质量、缓解失眠、改善睡眠呼吸暂停及不宁腿综合征等方面的效果[43]。不同的运动方式对睡眠障碍的影响不同，且适合的人群也不同。其中，太极拳作为我国传统的低强度运动，更易被老年人接受，Siu等[44]研究表明太极拳在睡眠改善这方面具有与传统运动相似的效果，且疗效可持续较长时间。对于老年认知障碍患者，太极拳也同样适用，Chan等[45]的研究显示持续2个月每周2次的太极拳可以改善MCI患者的睡眠质量，提高睡眠持续时间及睡眠效率。除了对睡眠有改善作用外，一些有氧运动对患者的认知功能也有一定的积极影响[46]。Zhang等[47]的研究结果显示运动锻炼可以通过上调VCI小鼠多巴胺及5-羟色胺水平来保护其认知功能；
Liu-Ambrose等[48]探索了有氧运动对VCI患者认知功能的影响，结果发现有氧运动显著改善了患者的认知功能。虽然目前缺少体育运动对伴有睡眠障碍VCI患者疗效的研究，但这种非药物治疗方法在老年认知障碍伴睡眠障碍患者中的治疗效果已得到很多研究的证实，且其对VCI患者的认知功能有一定的改善作用，因此对于伴有睡眠问题的VCI患者，体育运动也是一种值得进一步探索及应用的治疗方法。

2.7 针灸治疗 针灸是我国传统医学的一种治疗手段，是临床上常见的非药物治疗方法之一。较多的研究结果显示针灸可能是通过刺激相应的穴位来调节多种神经递质水平，从而达到对睡眠的改善作用，如提高γ-氨基丁酸水平、促进夜间褪黑素和内源性阿片类递质的分泌、减少交感神经兴奋等[49-50]。一些研究显示对伴有失眠的认知障碍患者，针灸也是一种有效的非药物治疗手段[51]。国内一项研究对30例老年轻度VCI患者进行了1个月的针灸治疗，结果发现治疗后患者的睡眠质量较前提高，抑郁情绪有所缓解，认知功能也较前改善[52]。针灸对VCI患者认知功能的积极作用在其他研究中也得到了体现。Liu等[53]研究显示针灸治疗可以改善VCI患者的认知受损及行为异常，主要表现为减轻其记忆力及空间学习能力损害。一项荟萃分析结果也表明了针灸对VCI患者认知功能的治疗效果[54]。但目前关于针灸对伴有睡眠障碍VCI患者睡眠方面疗效的研究较少，且既往大多数关于针灸对失眠患者疗效的研究均缺乏客观睡眠评估，研究中的治疗穴位也各不相同，未来可以有更多针对VCI人群并包含有睡眠监测等技术记录客观睡眠指标的随机对照研究来提供更充分的临床应用证据，以及确定更佳的治疗方案。

2.8 其他 正念冥想是一种非评判性地将注意力集中在当下感受的方法，是加强自我调节能力的过程，通常包括加强注意力控制、改善情感调节及改变自我意识3个相互作用的成分。自20世纪90年代以来，正念冥想被应用于多种身心健康疾病，目前已有许多研究证实了其在缓解失眠、提高睡眠质量方面的效果，且多项研究也显示了正念冥想对于老年MCI患者的可行性[55-57]。音乐疗法及芳香疗法也显示出了对睡眠的积极影响，可以通过调节交感及副交感神经活动来缓解不良情绪并改善睡眠。一项荟萃分析显示持续时间不超过4周、12次以下的精油按摩可以显著改善老年人的睡眠，持续4周以上倾听节奏缓慢的音乐也可以有效提高老年患者的睡眠质量[58-59]。综上，正念冥想、音乐疗法及芳香疗法对睡眠均有一定的改善效果，并且这几种治疗方法具有低成本、易实施的特点，是良好的睡眠障碍非药物治疗方法。不过，目前鲜有这几种非药物治疗方法对VCI患者疗效的研究，未来还需要有更多研究来探索正念冥想、音乐疗法及芳香疗法对VCI患者睡眠的影响，以明确其在VCI患者中的应用价值。

上述非药物治疗方法在改善患者睡眠障碍方面的疗效已经得到许多研究的支持，尤其是CPAP，其对于患有睡眠呼吸暂停综合征的VCI患者是一种理想的改善睡眠甚至可以促进患者神经功能康复的非药物治疗方法。但由于VCI患者往往伴随着卒中相关的症状，一些非药物治疗手段在VCI患者中的应用会根据不同的症状而受到各种限制。对于认知行为疗法，伴有偏瘫的VCI患者因其肢体无力而无法通过减少卧床时间来达到睡眠限制，肌张力高的VCI患者也无法很好地进行放松训练，且伴有行动障碍、失语及认知受损严重的VCI患者线上实施CBT-I会有较多困难，更无法进行体育运动治疗[60]。对于这类患者，选择容易实施且易配合的光照治疗、经颅磁刺激、针灸等治疗方法是更为合适的。这几种非药物治疗方法对VCI患者的治疗效果在上述研究中都有体现，但是目前针对VCI患者睡眠方面疗效的研究仍较少，因此未来可以有更多的随机对照研究来进一步明确VCI患者睡眠紊乱的非药物治疗效果[31，42，53]。

综上所述，VCI患者伴随的睡眠问题不仅会进一步降低患者的生活质量、加速疾病进展，也会给其照料者增加负担。有效地改善患者的睡眠障碍可以提高患者及其照料者的生活质量。与传统药物治疗方法相比，非药物治疗不良反应少的优势使越来越多的人开始探索这种治疗方式。目前研究较多的非药物治疗方法如CBT-I、光照治疗、耳迷走神经刺激、经颅磁/电刺激、体育运动、正念冥想等都显示出对认知障碍患者睡眠的改善效果，其对VCI患者的睡眠及认知功能的改善也表现出了一定的潜力。不过，以上非药物治疗在VCI患者临床中的应用仍需更多研究来提供充足的证据。此外一些治疗方式背后的具体机制尚未阐明，最佳的治疗方案也未有定论，未来也需要进一步研究来探索非药物治疗的作用机制。

【点睛】非药物治疗方法在改善VCI患者的睡眠质量及认知功能方面有一定的潜力，但其临床应用仍需更多研究提供充足的证据。

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