皮肤-肠道微生态在常见头皮毛发疾病中的研究进展

吴银华，刘晓艳，方红

近年来随着微生态研究的不断深入，人们发现皮肤微生态、肠道微生态的失调参与了特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)、银屑病、酒渣鼻和痤疮等多种皮肤炎症性疾病的调控[1]。而头皮作为独特的微生物物种相关的亚栖息地，头皮微生态的研究也为毛发疾病病理机制的研究打开了新视角。本文综述了几种常见头皮毛发疾病包括脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis,SD)、斑秃(alopecia areata,AA)、雄激素性脱发(androgenic alopecia, AGA)、头皮银屑病与微生态相关的研究进展，以及其相关新兴治疗药物包括Janus激酶(Janus kinase, JAK)转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)抑制剂等小分子药物和度普利尤单抗(dupilumab)、司库奇尤单抗(secukinumab)、乌司奴单抗(ustekinumab)等生物制剂对皮肤或肠道微生态的影响。这将为今后基于微生态组学的常见头皮毛发疾病发病机制和诊疗方案的研究提供基础和方向。

微生态是指微生物与其宿主、微生物与微生物以及它们与环境之间，由于长期相互适应的结果，生物宿主的表面与体内分布着一定种类和数量的特定微生物群，形成生态系并保持生态平衡。微生物组学研究特定环境中所有微生物种类及其遗传信息和功能的集合。

皮肤包括头皮和毛发是人体的第一道防线，表面有大量的细菌、真菌、病毒、螨虫和节肢动物等各种微生物，它们与皮肤表面的组织、细胞及各种分泌物、微环境等形成了皮肤和头皮微生态，彼此之间相互作用保持平衡。

目前很多学者认为人体内存在肠-脑轴[2]和肠-脑-皮肤轴[3]，在肠道健康、情绪状态和全身、皮肤炎症之间发挥调控作用。胃肠道健康与皮肤稳态之间存在着双向信号交流的通道，肠-皮轴中肠道菌群可产生多种神经递质，后者会穿过肠壁进入血流，引起全身反应[4]。此外，短链脂肪酸(short chain fat acids, SCFAs)是由拟杆菌、双歧杆菌和乳杆菌等肠道细菌从未消化的多糖中发酵产生的产物[5]，它们可增强上皮屏障功能并降低肠屏障的通透性，与皮肤受体相互作用而影响或修饰皮肤的共生细菌[6]。

微生物群多样性的重要性在研究肠道微生态与皮肤病(如特应性皮炎、银屑病、痤疮和酒渣鼻)之间的关系时得到了强调。肠道微生物组多样性的增加促进肠道健康，但皮肤微生物群更加复杂。在皮脂丰富的地区，亲脂性细菌占主导地位，干燥的皮肤可能会促进更多样化的微生物群[7]。然而多样性的增加可使皮肤变得更为干燥，而后者往往会导致皮肤屏障功能受损。

正常人类头皮具有丰富的皮肤附属物，例如毛囊、皮脂腺和汗腺，组成其独特的微生物物种相关的亚栖息地。头皮微生态与局部皮肤、附属器包括毛发等相互之间构成头皮微环境，彼此相互影响，维持稳态。

皮脂腺的缺氧微环境支持亲脂细菌(如丙酸杆菌)的生长，而葡萄球菌和棒状杆菌通常定居于潮湿环境[8]。正常情况下，头皮微生物在种属水平主要是丙酸杆菌属、葡萄球菌属和棒状杆菌属；
在菌种水平，最常见的是痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌。真菌也是头皮微生物组常见组成部分，主要为担子菌门，如限制性马拉色菌和球形马拉色菌[9]。

4.1微生态与脂溢性皮炎(SD)或头屑 脂溢性皮炎是一种反复发作的慢性炎症性皮肤病，其病理生理学与头皮屑相似，与皮脂水平、免疫反应、压力、环境和激素变化以及个体敏感性等因素有关[10]。目前普遍认为头皮屑和脂溢性皮炎通常与真菌尤其是马拉色菌密切相关，后者是定植于人类头皮的亲脂性优势真菌。头皮马拉色菌过度生长，会促进刺激性游离脂肪酸和其他代谢物的产生，进一步刺激更多皮脂的分泌[11]。近年来头皮微生物组学的研究发现，脂溢性皮炎患者也存在皮肤细菌和葡萄球菌物种的不平衡[12]。脂溢性皮炎皮损和非皮损部位以及脂溢性皮炎患者和健康人群头皮比较，葡萄球菌属尤其是表皮葡萄球菌的增加是脂溢性皮炎潜在的细菌生物标志物[12-13]，其机制可能与优势细菌能够产生脂肪酶促进游离脂肪酸的生成有关，马拉色菌利用这些脂肪酸引起脂溢性皮炎[13]。肠道微生态失调与脂溢性皮炎/头皮屑之间的联系一直存在争议。一项关于食用益生菌(副干酪乳杆菌菌株)的中重度头皮屑的临床研究发现，与安慰剂组相比，治疗组疾病的严重程度和症状显著改善[14]。

4.2微生态与斑秃(AA) 斑秃是一种常见的炎症性脱发性疾病。目前认为斑秃是在宿主遗传易感性的前提下发生，氧化应激、合并自身免疫性疾病、神经心理因素、病原体、免疫检查点抑制剂以及微生态失衡等均可影响毛囊豁免的缺失和自身免疫应答，其中JAK/STAT信号通路介导的γ干扰素(interferon-gamma, IFN-γ)风暴在斑秃的发病中发挥重要作用[15]。

对斑秃患者头皮微生物组的分析表明,斑秃患者头皮菌群的多样性更高，丙酸杆菌属增加而葡萄球菌属减少。斑秃皮损处皮下组织中，普雷沃氏菌(Prevotellacopri)和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)的丰度较对照显著增高。研究证实，普雷沃氏菌的表达变化和类风湿发病相类似，提示其参与了毛发自身免疫紊乱的激发，而嗜黏蛋白阿克曼菌是一种厌氧菌，提示斑秃毛囊周围处于低氧状态[16]。目前有关微生物组群在斑秃头皮中的研究数据仍然很少。

肠道微生态参与斑秃发病的依据有：C3H/HeJ小鼠模型不仅是斑秃的模型，也是自发性炎症性肠病的模型[17]；
Meta分析报道炎症性肠病是人类斑秃的共病[18]；
与斑秃相关的基因也可能会影响肠道菌群，后者变化诱导Th1应答，从而导致IFN-γ的产生[15]。流行病学数据显示，斑秃的发生与饮食相关，西方饮食的美国人群斑秃发生率为1.7%，而以富含大豆的东方饮食的日本人群斑秃的发生率<1%[19]，提示膳食营养素通过改变肠道微生物群影响斑秃的发病过程。万古霉素治疗导致小鼠肠道中乳杆菌科过度生长，后者消耗和减少肠道中的其他微生物群。给小鼠喂食生物素缺乏的饮食，会诱导小鼠脱发，提示乳杆菌科以生物素依赖的模式促进脱发[20]。

个案报道显示，在接受粪便微生物菌群移植治疗的2例斑秃患者中有新发再生[21-22]，这支持肠道微生物组在斑秃的病理生理中发挥作用的假设。一项关于普秃和健康对照的肠道菌群比较研究显示，在普秃患者中狄氏副拟杆菌(Parabacteroidesdistasonis)和ClostridialesvadinBB60(草食性后肠发酵动物肠道中纤维素分解/纤维分解的细菌，属肠道梭菌，用于分析肠道菌群的丰度)表达丰度增高，且能够准确预测80%普秃患者的疾病状态[23]。新近，杨勤萍教授的团队比较了中国斑秃和健康人群之间肠道菌群的差异，发现两组间α多样性没有显著改变，而两组间的主成分分析明显不同，并筛选出与斑秃相关的三个生物标记物[24]。

4.3微生态与雄激素性脱发(AGA) 雄激素性脱发的特征是缓慢进展的毛囊微小化，头发的逐渐变短变细，随着年龄的增长患病率增加。研究显示，雄激素性脱发受试者的痤疮丙酸杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌较健康对照组显著增加，且雄激素性脱发头皮菌群具有更高的多样性，雄激素性脱发头皮状况与表皮葡萄球菌相对丰度显著降低有关[9]。对雄激素性脱发患者微小化和非微小化的毛囊的研究[25]发现，微小化毛囊中部和下部痤疮丙酸杆菌比例增加，而非微小化毛囊的痤疮丙酸杆菌的表达与健康对照类似。在微小化毛囊中干扰素调节因子1、Toll样受体2等炎症基因的表达较在非微小化毛囊的表达显著增高，提示痤疮丙酸杆菌参与了雄激素性脱发毛囊的炎症。基于雄激素性脱发中痤疮丙酸杆菌的过度表达，新近有学者[26]从调节毛囊微生态的角度阐释了罗红霉素(对痤疮丙酸杆菌敏感)可促进毛发生长和缩短毛囊退行期。与头孢曲松(作用于细胞壁而预计不会显著干扰哺乳细胞生物学的广谱抗生素)和PBS相比，罗红霉素增加了生长期毛囊的比例和毛母质细胞的增殖，后两者处理的毛囊呈现出更高的微生物负荷，组织脆性和降解增加。

在真菌表达上，雄激素性脱发组限制性马拉色菌和球形马拉色菌的平均相对丰度较对照组显著降低[25]，但在中国人群头皮中的结果则呈现相反趋势。雄激素性脱发患者头皮与健康对照组比较，担子菌门比例增加，其中马拉色菌相对丰度的比例最大。研究推测马拉色菌可促进角质形成细胞白介素(interleukin, IL)-8、IL-10和转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β1的表达，进而引起细胞凋亡、炎症细胞因子趋化和侵袭酶表达增加，从而导致毛囊周围炎症细胞浸润[27]。

关于肠道微生态和雄激素性脱发发病、病情严重程度等关系，目前尚未见报道。但已有关于非那雄胺治疗后综合征(post-finasteride syndrome, PFS)大鼠模型的研究显示，非那雄胺治疗前后微生物群组成发生了变化。雄激素性脱发患者使用非那雄胺治疗20 d后，拟杆菌门和普雷沃氏菌科比例增加，撤药1个月后瘤微菌科、颤螺旋菌属和毛螺菌属比例下降，推测非那雄胺治疗后肠道微生态的变化可能通过肠-脑轴，参与了PFS的发生[28]。

4.4微生态与头皮银屑病 银屑病是一种多因素疾病，遗传易感性、生活方式和环境之间存在密切的相互作用，头皮是常见受累部位。目前认为银屑病是一种由IL-23/IL-17介导的炎症引起的Th17疾病，其中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)增强炎症反馈环[29]。

在银屑病中，表皮葡萄球菌和痤疮棒状杆菌的丰度较低可能导致金黄色葡萄球菌的定植增加，后者定植可刺激小鼠体内Th17极化，这表明金黄色葡萄球菌触发IL-17介导的皮肤炎症[30]。头皮银屑病的微生态研究中发现，头皮皮损处和来自对侧头皮和家族健康对照组皮肤之间比较的噬菌体组成差异，以及各自噬菌体的细菌宿主的抑制，提示了益生菌噬菌体治疗的可能途径[31]。

几乎所有关于银屑病肠道微生态的研究都显示，银屑病患者有显著改变。一些参数的变化如厚壁菌门/拟杆菌门比率或银屑病微生物组指数可用来区分银屑病和健康个体[32]。银屑病肠道菌群变化与炎症性肠病、肥胖和某些心血管疾病相似[33-35]，这可解释银屑病与炎症性肠病、心血管疾病有共同病理机制。微生物群失调、SCFAs生产减少[33]和氧化三甲胺产生量增加[36]，是银屑病患者肠道微生态失调最重要的发现。然而，目前尚缺乏肠道微生态和头皮银屑病的独立报道。

近年来随着对毛发或头皮相关疾病尤其是斑秃、银屑病等发病机制的阐明，JAK/STAT抑制剂等小分子药物和度普利尤单抗、司库奇尤单抗、乌司奴单抗等生物制剂已成为治疗中重度斑秃和银屑病的新型药物。这些药物是否也能通过改变皮肤或肠道的微生态而发挥疗效，也成为学者们关注和研究的方向。

目前关于JAK抑制剂与微生态的研究较少，主要集中在与肠道微生态的关系。尽管托法替尼不影响肠道微生态的α-多样性，但对疾病最活跃期的β-多样性的改变是明显的。有趣的是，在托法替尼治疗的小鼠中，潜在致病的变形菌门和衣原体减少，而有益的厚壁菌门和放线菌门数量增加。这些临床前数据表明，托法替尼可能影响了黏膜免疫和肠道微生物群[37]。

度普利尤单抗是IL-4α的拮抗剂，阻断IL-4/IL-13的表达，已经批准用于中重度特应性皮炎的治疗，近年来也不断应用于斑秃尤其是特应性皮炎合并斑秃的治疗[38]。研究发现，度普利尤单抗治疗特应性皮炎期间，微生物多样性增加，金黄色葡萄球菌丰度下降，非皮损和皮损处皮肤均有明显改变，推测IL-4α抑制介导的特应性皮炎的临床改善和随后的2型炎症抑制与微生物多样性的增加和金黄色葡萄球菌丰度的减少相关[39]。

司库奇尤单抗和乌司奴单抗分别是IL-17和IL-12/23p40的单抗，主要用于中重度银屑病的治疗，近年来也有报道用于治疗斑秃的个案或小范围临床研究[40-41]。关于司库奇尤单抗和乌司奴单抗对微生态影响的研究聚焦在银屑病和炎症性肠病。一项研究显示，乌司奴单抗治疗6个月的银屑病患者中未观察到肠道微生物组的显著变化，而用司库奇尤单抗治疗的银屑病患者发现其肠道微生物组发生显著变化，且与无应答患者相比，应答者柠檬酸杆菌属、葡萄球菌属和Hafnia/Obesumbacterium(哈夫尼亚-肥大杆菌)属的相对丰度显著增高[42]。在使用司库奇尤单抗治疗克罗恩病的患者中，粪便微生物群变化也与治疗反应相关，与无应答者相比，应答者的微生物群多样性在治疗22周后有所增加[43]。拟杆菌门和粪杆菌门的丰度在使用TNF-α的难治性克罗恩病患者中变化更为明显，这些患者经乌司奴单抗治疗病情获得缓解，也改变了微生物群组成[44]。

皮肤-肠道微生态在维持头皮正常状态和常见毛发疾病的病理机制中有可能发挥着重要作用。正常头皮微生态以丙酸杆菌属、葡萄球菌属和马拉色菌为主，维持正常稳态。当局部或肠道微生态的组成种类或丰度发生变化时，可能参与了脂溢性皮炎、斑秃、雄激素性脱发及头皮银屑病的发生发展。JAK抑制剂和白介素单抗等生物制剂的治疗可影响头皮或肠道微生物群的组成，肠道微生物群的变化也可作为一种潜在的治疗反应生物标志物。但究竟是参与发病还是伴随的现象，其中参与发病的具体菌属是什么，以及调控机制是怎样，仍需要进一步的深入研究和探索。

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