天然活性多糖降血糖功能的研究进展

王云鹏，张晓苗，谢卫红，张毅

1. 湖北工业大学生物工程与食品学院（武汉 430068）；
2. 发酵工程教育部重点实验室（武汉 430068）

糖尿病是因胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的一种以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病[1]。糖尿病主要有2种类型，即1型糖尿病和2型糖尿病。发病率最高的类型为2型糖尿病，占总糖尿病患者的90%。常见的决定因素包括体脂过多、饮食不良、缺乏运动、高血压和家族糖尿病史。据国际糖尿病联合会统计，2019年全球有4.63亿（18～99岁）糖尿病患者。预计2045年，这一数字将增加到7亿[2]。糖尿病尚无法治愈，只能通过注射胰岛素或服用降糖药物来降低餐后血糖从而达到对糖尿病的治疗效果。

临床用于口服降血糖的药物分为4种类型：降低胰岛素抵抗的药物，如双胍类和噻唑烷二酮类；
刺激胰岛β细胞释放胰岛素的药物，如磺脲类药物；
降低肠道葡萄糖吸收的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；
肠促胰岛素模拟物，如列汀类。这些药物有些具有一定不良反应。如二甲双胍会导致部分患者腹泻等胃肠道反应[3]、吡格列酮会导致尿潴留和水肿等[4]。为避免这些不良反应，科研人员把目光集中在具有降血糖活性的天然物质上。鉴于此，探讨天然活性多糖降血糖活性的相关机制，意在为开发多糖类具有降血糖功能产品提供参考。

多糖是由10个或10个以上相同或不同的单糖通过α或β糖苷键连接而成的高分子碳水化合物。研究发现，从植物、动物、微生物中提取的天然多糖具备多种功能活性，包括抗氧化、调节免疫、降血糖、抗菌等活性[5]。其中，具有降血糖活性的多糖根据来源可分为植物多糖、动物多糖、微生物多糖。

普遍存在于自然界植物体中的多糖包括淀粉、纤维素、果胶等，近期发现的具有降血糖活性的植物多糖有黑加仑果实多糖、毛酸浆多糖、龙血树叶多糖、菊花多糖、甜玉米芯多糖、羊栖菜多糖等。

动物多糖多存在于动物体内的组织器官外壳或黏液中，生活中常见的动物多糖主要有糖原类、肝素、甲壳素、透明质酸等。近年来发现的具有降血糖活性的动物多糖包括鲍鱼多糖、泥鳅多糖、文蛤多糖、牡蛎多糖、蝇蛆壳聚糖、虾壳甲壳素等。

微生物多糖是由细菌、真菌等微生物代谢过程中产生的高分子聚合物，已在食品工业中应用的有红曲酶多糖、黄原胶、葡聚糖及环状糊精等。近年来发现具有降血糖作用的真菌多糖，如香菇多糖、樟芝多糖、蜜环菌多糖、桦须菌质多糖、变绿红菇多糖、桑黄菌多糖等。具有降血糖功能的细菌多糖有Z0206细菌多糖、黏菌NUST06胞外多糖、地衣芽孢杆菌SN02004-01胞外多糖等。

2.1 调节相关信号通路

胰岛素是由胰腺中胰岛β细胞分泌的一种可降低血糖的激素[6]。胰岛素对血糖的调控主要包括2个方面，即促进骨骼肌、心肌及脂肪组织摄取葡萄糖和抑制肝糖原分解和糖异生的生命活动。在体内存在正常浓度的胰岛素时，这两方面的表现减弱，即胰岛素无法有效促进周围组织进行葡萄糖的摄取，或者不能抑制肝脏中葡萄糖的输出、糖原的分解及糖异生的生命活动导致血糖升高的现象，即为胰岛素抵抗（IR）[7]或胰岛素敏感性下降，其为糖尿病的发病基础。因此，可通过抑制胰岛β细胞损伤保证胰岛素的正常分泌与改善胰岛素抵抗使血糖降低。多糖具有促进胰岛素分泌和增强胰岛素敏感性的能力，其机制是调节氧化应氧化应激与糖代谢相关信号通路。

2.1.1 调节氧化应激信号通路

氧化应激的存在会发生IR、β细胞损伤及多种糖尿病并发症。高血糖患者体内由于氧化应激会通过相关信号通路产生自由基或炎症因子，其会损伤胰岛β细胞及导致发生胰岛素抵抗。因此，可通过调节控制这2种信号通路以改善上述情况的发生，从而促进胰岛素分泌，增强胰岛素敏感性使血糖降低。

2.1.1.1 调节抗氧化信号通路

研究表明，可通过调节Nrf2/HO-1信号通路改善氧化应激情况[8]。核因子细胞E2相关因子2（Nrf2）是诱导抗氧化应激基因转录的重要转录因子，负责调节哺乳动物细胞氧化还原平衡。在正常情况下，由于Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）的存在，Nrf2被隔离在细胞质中。在应激条件下会激活Keap1，使Nrf2释放到细胞核，使抗氧化反应元件（ARE）激活，从而促进Nrf2调控基因如血红素氧合酶1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）的转录，减少丙二醛（MDA）的产生[9]。因此，可利用多糖调节Nrf2/HO-1信号通路，改善氧化应激，达到治疗糖尿病的效果。

Zhang等[10]通过轮叶党参多糖对高脂高糖饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠的治疗干预，考察其是否可以提高胰岛素敏感性，结果发现轮叶党参多糖可改善高糖高脂饮食导致的葡萄糖和胰岛素耐受性受损，并且使MDA水平降低，SOD、CAT等抗氧化酶活性显著增强，通过免疫印迹法发现其可以增强细胞核和细胞质中Nrf2的表达，降低Keap1的表达，并提高Nrf2下游基因HO-1和醌氧化还原酶1（NQO1）的表达激活Nrf2这条抗氧化信号通路。结果表明，轮叶党参多糖可通过激活抗氧化信号通路Nrf2改善小鼠的β细胞损伤及胰岛素抵抗，达到降血糖的效果。Liu等[11]利用从红网纹牛肝菌的菌帽中提取的一种杂多糖对糖尿病模型小鼠进行治疗，通过Western blot和实时聚合酶链反应（RT-PCR）分别检测核转录因子（NF-κB）和Nrf2/HO-1信号通路蛋白表达和mRNA水平。结果表明，这种多糖可以调节Nrf2介导的氧化应激和NF-κB介导的炎症反应，从而改善β细胞损伤，可以作为一种潜在的防治糖尿病的药物。

2.1.1.2 调节炎症信号通路

研究表明，炎症与2型糖尿病密切相关[12]。核因子NF-κB控制编码炎症反应相关因子，如细胞因子、趋化因子等。高糖高脂可激活NF-κB与趋化因子白细胞介素-1（IL-1）结合，IL-1诱导磷酸化 NF-κB、高尔基体外周膜蛋白（P56）表达增多，从而释放白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）等炎症因子，这些炎症因子可以阻碍胰岛素信号传导[13]。这会导致损伤胰岛β细胞以及胰岛素抵抗。

Xiang等[14]利用黑木耳多糖对糖尿病小鼠进行治疗，取血及肝组织进行生化分析，结果发现其可降低小鼠的炎症因子（IFN-、IL-6、TNF-α）和NF-κB，胰岛素含量调节到正常水平。结果表明黑木耳多糖对炎症因子有较好的调节作用，可下调模型小鼠的炎症因子，抑制NF-κB，调节体内胰岛素水平。另有研究发现，乌饭树叶多糖[15]能显著降低糖尿病小鼠血糖，降低血清中胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）的含量，增加体内血清胰岛素、低密度脂蛋白的含量，减少胰腺组织中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β、NF-κB的表达及增加PPARγ的蛋白表达，起到调控糖脂代谢紊乱，增加血清胰岛素含量并改善IR。

2.1.2 改善糖代谢信号通路

肝脏是葡萄糖代谢的主要器官，糖原是葡萄糖的储存形式，在肝脏和肌肉中最为丰富，血糖不平衡时，可通过肝糖原的合成和分解维持机体血糖平衡。要想降低降血糖，就需要促进糖原的合成。PI3K/AKT信号通路是胰岛素调控肝脏葡萄糖代谢的主要的一条信号通路。当PI3K/Akt信号通路被激活后，可通过上调磷脂酰肌醇激三酶（PI3K）、磷酰化蛋白激酶B（AKT）从而促进葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）从细胞内转移到细胞膜，增加葡萄糖的摄取。还可以抑制糖原合成酶激酶（GSK-3β）的磷酸化以促进糖原合成，并且Akt的激活可通过抑制叉头框蛋白1（FoxO1）的磷酸化抑制6-磷酸葡萄糖（G6P）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因的表达，从而抑制糖异生[16]。

玄参多糖[17]可以增加2型糖尿病大鼠的体重，改善代谢功能，降低其血糖、糖化血红蛋白（GHb）、血清丙氨酸氨基转移酶（A L T）、谷草转氨酶（AST）、肌酐（CREA）、血清尿素氮（BUN）、TC、TG、LDL、MDA水平，升高HDL、空腹胰岛素（FINS）、C-肽、SOD、CAT、GSH-Px水平，并通过Western blot检测，表明玄参多糖能活化 IRS-2/PI3K/Akt 信号通路，升高过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）、GLUT-4表达，发挥降血糖的作用。Wang等[18]利用霍山石斛提取的多糖（GXG）对STZ小鼠肝葡萄糖稳态和胰腺β细胞功能调节进行研究，结果发现霍山石斛多糖上调IRS1/PI3K/Akt磷酸化，下调FoxO1/GSK3β磷酸化增强糖原合成和抑制糖异生，改善胰岛素抵抗情况，使血糖降低。

2.2 调节相关酶活性

人类每天摄取的食物会被一些酶转化成单糖，人体通常有几种动态的消化酶，其中主要为α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶。α-淀粉酶存在于唾液和胰腺中[19]，可将每天摄入的淀粉类食物分解为低聚糖，在进一步由小肠中的α-葡萄糖苷酶转化为单糖。因此，可通过抑制这些酶的活性从而抑制食物转化为单糖入血吸收所导致的血糖升高。多糖具有抑制这些消化酶的活性，可以开发成α-葡萄糖苷酶抑制剂，并且多糖是天然活性物质，具有低毒性的优势，既可以有效降低或避免胃肠道或其他毒副作用的发生，又能有效减缓每天摄入食物转化为单糖的速度，从而降低餐后血糖。

研究表明，从木瓜籽中提取的木瓜籽多糖在体外具有良好的对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制活性，说明在降血糖作用上具有非常大的潜力[20]。Bisht等[21]发现金合欢树胶渗出液多糖对于体内外的α-葡萄糖苷酶的活性均具有良好的抑制活性。杨兵[22]发现热水提拐枣多糖，不仅具有抑制α-葡萄糖苷酶的能力，还可有效改善HepG2细胞的胰岛素抵抗效果。

2.3 调节肠道菌群

肠道菌群影响体内多种生命活动，一旦出现失调，会引起各种疾病的发生，其中就包括糖尿病。高血糖患者的肠道菌群结构和分布与正常人有显著差异，这是由于肠道微生态中各种微生物丰度的变化所导致[23]。有研究发现高血糖患者的乳酸菌水平显著升高，双歧杆菌在健康人群中显著增多。类似研究也试图证明其相关性。普遍认为肠道菌群可能通过参与胆汁酸代谢、短链脂肪酸代谢等途径影响机体的代谢[24]。

Yuan等[25]发现罗布麻叶碱提多糖，可使糖尿病小鼠肝脏中糖原含量的降低，显著改善氧化损伤，通过对小鼠粪便的测定发现，用药后短链脂肪酸含量明显增高，并且通过增加异味杆菌属、厌氧支原体属、毛螺旋菌属和肠杆菌属的丰度，降低肠球菌属、克雷伯菌属和气球菌属的丰度调节肠道菌群。Li等[26]建立糖尿病大鼠模型，利用茶多糖进行干预治疗，结果发现茶多糖可有效降低大鼠的血糖水平；
对治疗后大鼠肠道菌群的变化进行基因测序，结果发现毛螺旋菌属、食物谷菌属、罗氏菌属及李时珍菌属的相对丰度明显增加。李霞等[27]发现水提碱提西番莲果皮多糖可以通过促进短链脂肪酸的生成等，促进大鼠的肠道蠕动，降低其肠道内的酸碱度，为益生菌提供良好的生存环境，促进体内短链脂肪酸（乙酸、丙酸、异丁酸等）的含量增加并且降低血糖。

2.4 诱导肝细胞产生胰岛素

研究发现，都源于前肠末端内胚层的胰腺和肝脏具有同源性[28]。所以一些干细胞及成体的肝源性细胞可在体外诱导转化为胰岛素分泌细胞，把这些细胞进行体内移植，可提高体内的胰岛素含量，开发了治疗糖尿病的新方法。但转化还存在一些问题，如转化率低、致畸致癌、免疫排斥等。因此，可以寻找一种低毒性并且在体内就可以完成诱导转化的药物。

研究发现[29]，糖尿病小鼠经过油茶质过多糖的治疗后，对其肝脏进行免疫学及Western Blot检测结果表明，油茶肉质果多糖能够在体内诱导肝细胞生产胰岛素，且可以上调其肝内转录因子胰十二指肠同源盒基因（PDX-1）的表达。其中，PDX-1是诱发肝源细胞转变为为胰岛素分泌细胞的重要因素，这很可能是诱发肝细胞向胰岛素分泌细胞转化的根源。

本文主要介绍了天然多糖的来源与分类及降血糖的机制。其机制主要包括调节相关的细胞内信号通路以促进胰岛素分泌与改善胰岛素抵抗、调节肠道菌群及代谢酶的活性使血糖降低，如图1所示。天然多糖具有来源广泛、低毒性的特点，更适合长期服用，在医药和功能食品领域具有很好的发展前景。但在降血糖活性研究中主要集中在机制方面，在多糖结构上研究较少。这是因为天然多糖的结构十分复杂，其结构、分子量及单糖组成等会影响其降血糖活性。并且，在天然物质中，直接提取产出的多糖种类并不均一，需要进行分离纯化。由于其结构复杂且分离纯化工作及其繁琐，因此限制了多糖的开发。在未来的研究中可优化提取方案，选择合适快速的分离纯化的方法，降低成本，减少结构的破坏，充分发挥其活性。有研究发现多糖具有提高口服生物利用度及跨膜转运的能力[30]，这也为探索与其他药物联用治疗糖尿病实现高效降血糖提供可能。

图1 多糖降血糖机制分析图

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