饮食相关因素对肺癌影响的研究进展

文 王永芹 严春花* 延边大学附属医院

肺癌作为全球癌症死亡的主要原因，不仅发生迅速，且目前能迅速限制肺癌大小及扩散的治疗方案少，往往因肿瘤恶性程度大、早转移、发现多晚期等因素导致而难以救治。因此早期的预防和早发现尤为重要。近年来有不少学者提出，肺癌危险因素有环境和职业暴露、慢性肺病、肺部感染和生活方式因素。随着人们生活质量水平的提高，对于饮食健康的重视和需求促使身体健康相关因素逐渐进入研究的领域中心。不同的饮食和生活方式在机体内经过相应的代谢，随着各种各样的饮食文化围绕在人们身边。本综述希望通过加强早期可控的健康饮食，强调患肺癌前的饮食等因素辅助管理重要性，以期通过健康饮食对肺癌的早期预防有所成效。

1.1 饮食介导的全身代谢和全身营养供应变化会影响癌细胞在肿瘤内暴露的环境。不同人群因多种因素影响，其饮食结构不同。饮食模式和规律的身体活动密切相关，在肺癌的形成和进展中发挥着关键作用。有研究者提出，饮食在肺癌治疗及预后，富含特定营养成分的饮食或影响对癌症疾病的易感性和对治疗的反应，从而影响预后。有研究者前瞻性提出饮食质量对肺癌的关系研究，以饮食质量指数［2015年健康饮食指数（HEI-2015）、2010年替代健康饮食指数（AHEI-2010）、替代地中海饮食（aMED）和停止高血压的饮食方法（DASH）］观察研究妇女癌症发病率和死亡率，在全面控制吸烟暴露后，研究表明，高质量的饮食与肺癌亚型鳞状细胞癌的发病呈负相关。后有研究者就具体饮食方式与肺癌及亚型的机制和相关继续进行研究。通过回顾前瞻性队列研究，荟萃分析量化整体，提出了（DASH）饮食方式与癌症风险之间的保护性关联；
其中有9份报告评估了 DASH饮食与所有癌症类型的死亡风险之间的关联，4项研究检查了与其他癌症（包括肺癌）发病率的关系，Meta分析显示，对 DASH的高依从性与所有癌症类型的死亡率降低相关。在20世纪20年代就发现肿瘤细胞中存在Warburg效应，即无论是否供氧充足，肿瘤细胞都倾向于糖酵解获取能量。基于此，也有大量研究者就不同类型和水平的CHO、蛋白质和脂质在烟草特异性致癌物尼古丁衍生的肺癌中所起的作用，提出低碳水化合物（CHO）饮食可降低遗传易患癌症的小鼠的肿瘤发病率。实验中发现，降低CHO水平可显著降低肺结节和血糖水平，且结果显示，低CHO、大豆蛋白、含鱼油的饮食以及运动可能会降低肺癌的发病率。有研究表明，高糖环境促进肿瘤细胞的转移。近期动物实验，刘易斯肺癌（LLC）的自发转移模型中，高蔗糖组三酰基甘油的肝浓度和胰岛素的血浆浓度、促炎细胞因子（瘦素、纤溶酶原激活物抑制剂-1和单核细胞趋化蛋白-1）和血管生成因子（血管内皮生长因子和金属蛋白酶-1的组织抑制剂）均显著低于高脂肪组。但有学者认为实验结果的差异可能是高蔗糖饮食与高脂饮食比，前者可能产生的致瘤促炎细胞因子和血管生成因子不足。也有研究者认为，限制热量摄入可以延长模式生物的寿命并预防与衰老相关的疾病，例如：肺癌，其分子机制现主要为减少化疗引起的炎症和诱导能量应激，提高治疗效果。通过体外研究表明，热量限制方案可能通过诱导能量应激，使携带KRAS突变和LKB1缺失的NSCLC病变对细胞毒性化疗敏感。实验示热量限制方案诱导的能量压力可能会使具有这些同时发生病变的NSCLC对细胞毒性化疗敏感。进一步将热量限制（CR）和生酮饮食（KD）进行动物实验，发现只有CR抑制小鼠中特定肿瘤同种异体移植物的生长，CR观察到的营养可用性的变化是血浆和肿瘤中的脂质水平较低。学者认为，癌细胞消耗脂质进行增殖，需要合成单不饱和脂肪酸的硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的上调，CR会损害肿瘤SCD活性，不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸之间不平衡，从而减缓肿瘤生长。KD也损害肿瘤SCD活性，KD驱动的脂质增加维持了肿瘤中不饱和至饱和脂肪酸的比例，改变KD脂肪组成与降低肿瘤SCD活性，可以减缓肿瘤生长。由上，研究者提出，饮食诱导的肿瘤脂肪酸去饱和活性与特定脂肪酸物种的可用性之间的不匹配或对低血糖饮食是否阻止肿瘤生长存在重要作用。一项随机 II 期研究，招募了164名患有化学天然、EGFRALK 野生型、IIIB/IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者，患者被随机分配接受二甲双胍随化疗过程进行。结果显示，将二甲双胍添加到化疗中未显示生存获益，但显著提高了氟脱氧葡萄糖摄取量高的鳞状细胞癌患者的生存率，得出二甲双胍或在高度依赖糖代谢的肿瘤中表现出协同抗肿瘤作用。

1.2 在《中国居民膳食指南（2016）》中提及肿瘤细胞主要通过葡萄糖来满足能量需要，肿瘤对于脂肪和酮体的利用率很低，提高脂肪的供能比可能有益。有动物研究表明，多不饱和脂肪酸（PUFA）具有抗肿瘤和抗炎特性。在上海女性健康研究（SWHS）和上海男性健康研究（SMHS）这两项基于人群的队列研究中前瞻性评估了特定类型的膳食PUFA摄入量与肺癌风险的关联，结果显示多不饱和脂肪酸的总摄入量与肺癌风险呈负相关，多不饱和脂肪酸（PUFA）已被证明对维持细胞功能和体内平衡很重要，包括信号转导、细胞生长、分化等。PUFA根据碳链甲基端第一个双键的位置，可分为两类：n-6 PUFA（包括亚油酸和花生四烯酸）和n-3 PUFA（包括亚麻酸、EPA 和 DHA ）。研究强调了PUFA摄入量及PUFA的比率与肺癌的风险对肺癌干预/预防计划的重要公共卫生影响。大多数流行病学研究，包括有关n-3 PUFA与癌症关联的相关性和迁移性研究，表明n-3 PUFA具有保护作用，而认为n-6 PUFA对癌症发展具有促进作用。也有人提出样本组成相关性，n-3 PUFA的实际消耗量，n-6与n-3脂肪酸的比例等混杂因素可能导致得出不一致结果。有报道，一项系统性综述评估了在肺癌患者化疗和或放疗过程中，补充n-3PUFA可以使患者获益，尤其是对自身组成有保护作用。对于癌症晚期患者往往存在恶病质，高质量成分饮食或更能满足患者的需要，但饮食具体成分和剂量匹配与癌症类型在不断探索实践。有研究者提出他汀类药物具有降脂作用。同时，他汀类药物可能通过降低肺癌细胞系的增殖和迁移能力、增加细胞凋亡而发挥抗癌作用。在非小细胞肺癌中，临床病例对照研究发现，他汀类药物联合表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）可延长PFS，降低死亡率。而且对曾接受过纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者在接受他汀类药物后提高生存率，推迟了治疗失败发生时间。有一多中心、III期试验在小细胞肺癌患者中普伐他汀联合标准SCLC一线标准化疗示治疗虽然安全，但对患者无益处。有研究基于甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）控制内源性胆固醇、脂肪酸、三酰基甘油和磷脂合成所需的一系列酶的表达来调节脂质稳态的转录因子进行试验，将与次优剂量的吉非替尼与每种药物和SREBP抑制剂分别联合应用在非小细胞肺癌中发现SREBP抑制剂各与次优剂量的吉非替尼联合增强了细胞毒作用。近期有研究表明，回顾性研究血脂水平与原发性NSCLC转移的关系，虽然患者信息缺失等原因导致存在选择偏移等问题。据报道，这是第一个血脂水平与NSCLC转移相关性的研究，结果表明，血脂增加NSCLC患者的转移风险并提出控制LDL-C和TC血脂可能是预防NSCLC患者转移的有效策略。饮食成分及饮食在体内的代谢对机体的影响与肺癌的发生发展及转移预后具体确切机制尚在不断研究中。

世界癌症研究基金会（WCRF）与美国癌症研究所（AICR）报告得出，蔬菜和水果的摄入可能与较低的呼吸消化癌风险相关。有干预研究表明，饮食因素中食用蔬菜和水果有助于控制体重，它们还可以通过影响体重来间接降低癌症风险。饮食与肥胖往往密不可分，而肥胖者往往对于多种肿瘤具有易感性。研究者通过观察性研究荟萃分析，以检查通过体重指数（BMI）衡量的一般肥胖与肺癌之间的关联，表明高BMI与肺癌之间存在反比关系，且腹部肥胖似乎在肺癌的发展中起作用，具体肥胖与肺癌的机制仍不明。据报道，法国巴黎笛卡尔大学的Rivera C团队开展了一项研究，通过临床数据和流行病学数据分析，评估肥胖对肺癌发生率、肿瘤治疗安全性和有效性的影响，结果显示，肥胖对肺癌的发生发展并无明显促进作用，但肥胖体质肺癌患者在接受治疗时所承担的死亡风险可能更低。也有研究者利用前瞻性队列研究，探讨BMI与非吸烟男性肺癌发病的关系得出结论，该队列人群中非吸烟男性的BMI与肺癌发病相关，且发病风险随BMI增加呈下降趋势。有研究者认为，身体成分和营养状况的复杂性和异质性可能无法准确单独使用BMI反应，BMI可能无法反应体脂分布中肥胖的各种表型及提供瘦体重的不同，且基于世卫组织分类的肥胖定义也因种族而异。大型回顾性研究NSCLC在PD-L1阳性肿瘤（定义为PD-L1表达>5%的肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞）的超重和肥胖患者中观察到更强的OS/PFS益处，肿瘤细胞或免疫细胞表达的 PD-L1对肥胖患者的OS预测研究重要性凸现。但有证据表明，超重和肥胖患者在不同癌症类型中任何级别的免疫相关不良事件（irAE）的发生率都较高，与非超重患者相比，超重/肥胖患者发生任何级别免疫相关不良事件（irAE）的可能性显着增加。肥胖与肺癌的机制还不明确，同时，众多证据表明肥胖与癌症间的联系不可忽视。

近年来，多有媒体报道，饮食干预可以改变肿瘤微环境中的代谢物水平，进而可能会影响癌细胞的代谢，从而改变肿瘤的生长。随着生活水平的提高，饮食的模式及精确的饮食成分对肺癌影响受到关注。据研究，富含纤维及高质量饮食、低钠、低糖饮食、多不饱和脂肪酸饮食或对肺癌早期预防有益。肥胖与饮食密切相关，已知肥胖与多种肿瘤产生相关，但肥胖对肺癌发生发展促进作用及机制不明。有研究表明，肥胖在NSCLC的免疫治疗中OS预测研究或有价值，肥胖者发生免疫相关不良事件的可能性显着增加。饮食相关药物对肺癌的研究，广受关注的脂代谢中多不饱和脂肪酸饮食在肺癌的发生风险和治疗及预后研究中显示有价值，相应的降脂、降糖药物对肺癌化疗或免疫治疗的辅助治疗显示或有潜在优势。精确的饮食成分及计量等，与肺癌发生发展及预后之间进一步探索，对未来肺癌发生发展及治疗和预后或更有价值。

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