血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF,值与子痫前期的关系及结合PI、MAP,检测对子痫前期的预测价值

孙红梅 何花 詹学婷 姚栋琴

子痫前期（Pre-eclampsia，PE）是妊娠期高血压疾病中较为严重的类型，是造成孕产妇死亡的重要原因之一［1］。目前，临床主要通过监测血压、平均动脉压（Mean artery pressure，MAP）等指标并依据其水平变化来判断PE 患者病情严重程度，或通过彩色多普勒超声检查子宫动脉搏动指数（Plusatility index，PI）观察患者血流情况［2-3］。除临床病史和体征外，血清学指标、MAP 和子宫动脉血流谱对于PE 的临床预测均具有一定价值［4］。李晶等学者［5］认为，相关有害因子进入母体血液循环和子宫螺旋动脉重铸障碍与PE 的发生、发展存在一定联系。其中胎盘生长因子（Placenta growth factor，PLGF）已逐渐发展为PE 筛查的辅助诊断指标。近年来，多项研究表明，PE 患者血清可溶性血管内皮生长因子受体-1（Soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）水平显著升高，对患者血管内皮细胞功能造成严重影响。相关补体系统过度激活，介导血管生成因子异常表达在PE 的发展过程中发挥主要作用［6-7］。近年来，关于孕早期血清sFlt-1、PLGF 及sFlt-1/PLGF 比值与PE 的相关性研究诸多，但sFlt-1/PLGF 结合PI、MAP 检测对孕妇子痫前期的预测价值分析仍存在较大探讨空间。

因此，本研究在以往研究的基础上，分析sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF 比值与孕早、中、晚期PE的关系，并进一步研究sFlt-1/PLGF 结合PI、MAP检测对孕妇子痫前期的预测价值，报道如下。

1.1 一般资料

选取2021 年1 月至2022 年12 月宣城市人民医院收治的301 例孕妇临床资料，根据是否可能发展为PE 及PE 严重程度不同将孕妇分为A 组（正常妊娠的孕妇，n=272）、B 组（PE 不伴严重症状的孕妇，n=12）及C 组（重度PE 孕妇，n=17）。其中A组平均年龄（31.58±3.59）岁；
体重指数（Body mass index，BMI）平均BMI（23.55±3.14）kg/m2；
B 组平均年龄（32.07±3.60）岁；
BMI 平均（22.36±3.28）kg/m2；
C 组平均年龄（31.54±3.63）岁；
BMI，平均（23.38±3.09）kg/m2。三组年龄、BMI、孕次等资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者已签署知情同意书。

纳入标准：①符合《妇产科学》［8］中子痫前期相关诊断；
②均为单胎妊娠孕妇；
③＞18 周岁。排除标准：有严重基础疾病，不宜妊娠孕妇。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

由专业人员收集所有受检者的基本临床资料，包括BMI、孕产次、孕周及孕妇年龄、合并症。

1.2.2 血清sFlt-1、PLGF 检测

所有研究对象均于孕11～13 周（孕早期），孕16～24 周（孕中期），孕28～36 周（孕晚期）检测静脉血sFlt-1、PLGF 水平，于清晨空腹抽取肘静脉血5 mL，并置于不含有抗凝的试管中静置（冰上），在低温离心机上以3 500 r/min，离心10 min，离心半径：8 cm，收集上清液并置于-80℃冰箱中保存备用，通过电化学发光免疫分析法检测sFlt-1 和PLGF 水平，试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司，规格：48T/96T，并计算sFlt-1/PLGF。

1.2.3 子宫动脉血流阻力检测

在相应孕周同时行产科三维超声检查，采用彩色多普勒超声仪（深圳蓝韵医学影像有限公司，粤械注准20212060842）测定PI，将探头频率设置在2.5～5.0 MHz。受检者需采取平卧位，适度膀胱充盈，探头从患者盆壁与子宫下段两侧肌层之间准确寻找出髂内动脉，随后沿远端分支处找出子宫动脉主干，获取连续3 个心动周期以上的频谱图形后，仪器自动计算出PI。以两侧PI 的平均值作为衡量子宫动脉血流阻力大小的指标。

1.2.4 MAP 检测

检测前，受检者需静坐休息5 min，双臂同时记录血压情况，间隔5 分钟内再次测量血压，取平均值，MAP=（收缩压+2×舒张压）/3。

1.3 统计学方法

使用SPSS 18.0 统计软件进行数据处理，计量资料采用（）描述，两两间使用t检验；
多组间sFlt-1、PLGF、PI、MAP 的MoM 值采用单因素方差分析，计数资料用n（%）表示，并用χ2检验；
采用Logistic 回归分析MAP、sFlt-1/PLGF 及PI 与PE 之间的关系，采用ROC 曲线评估MAP、sFlt-1/PLGF及PI 对孕妇PE 的预测价值，均以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2.1 三组孕早、中、晚三个阶段的sFlt-1、PLGF、PI、MAP 指标比较

孕早、中、晚三个阶段sFlt-1（MoM 值）比较：C组＞B 组＞A 组，孕早、中、晚三个阶段PLGF 比较：A组＞B 组＞C 组，孕中、晚期PI 比较：C 组＞B 组＞A组，孕晚期MAP 比较：C 组＞B 组＞A 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组孕早、中、晚三个阶段的sFlt-1、PLGF、PI、MAP 的MoM 值比较（）Table 1 Comparison of the MoM values of sFlt-1，PLGF，PI and MAP in the three groups at the early，middle and late stages of pregnancy（）

表1 三组孕早、中、晚三个阶段的sFlt-1、PLGF、PI、MAP 的MoM 值比较（）Table 1 Comparison of the MoM values of sFlt-1，PLGF，PI and MAP in the three groups at the early，middle and late stages of pregnancy（）

注：与孕早期比较，aP＜0.05；
与孕中期相比，bP＜0.05。

2.2 影响PE 发生的单因素分析

发生PE 组与未发生PE 组患者年龄、BMI、合并症、PE 病史比较差异无统计学意义（P＞0.05）。发生PE 组与未发生PE 组不同孕期的MAP、sFlt-1/PLGF 及PI 比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 影响PE 发生的单因素分析［（），n（%）］Table 2 Single factor analysis of PE occurrence［（），n（%）］

表2 影响PE 发生的单因素分析［（），n（%）］Table 2 Single factor analysis of PE occurrence［（），n（%）］

2.3 影响PE 发生的多因素分析

以是否发生PE 为因变量，以MAP、sFlt-1/PLGF 及PI（均为连续变量）为自变量进行Logistic回归分析，结果显示，孕早期的sFlt-1/PLGF 比值、孕中期的sFlt-1/PLGF 及PI、孕晚期的MAP、sFlt-1/PLGF 及PI 是影响PE 发生的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响PE 发生的多因素Logistic 回归分析Table 3 Multi-factor logistic regression analysis of PE occurrence

2.4 MAP、sFlt-1/PLGF 及PI 联合检测对孕妇PE的预测价值分析

孕晚期MAP、sFlt-1/PLGF、PI 及三者联合诊断PE 的AUC 分别为0.678、0.771、0.711 和0.906。见表4、图1。

图1 ROC 曲线图分析Figure 1 ROC curve analysis

表4 MAP、sFlt-1/PLGF 及PI 联合检测对孕妇PE 的预测价值Table 4 The predictive value of combined detection of MAP，sFlt-1/PLGF and PI for pregnant women"s PE

sFlt-1 是一种血管内皮生长因子的抑制性受体，具有抗血管生成的生理作用［9］。肖喜荣等［10］研究表明，PE 患者胎盘组织及外周血PIGF 表达水平的降低和sFlt-1 表达水平的增高与子痫前期病情轻重程度密切关联。本次研究结果显示，孕早、中、晚三个阶段sFlt-1 水平比较：C 组＞B 组＞A 组，PLGF 水平比较：A 组＞B 组＞C 组，与姚丽波等［11］研究基本相符，说明sFlt-1 和PIGF 表达水平失衡与PE 的发生、发展密切相关。

子宫动脉血流能直接反映孕妇子宫胎盘循环阻抗，而MAP 变化情况主要与细小动脉的痉挛性收缩程度有关，PE 患者在临床症状发生之前往往有较高的收缩压和平均动脉压。本次结果显示，孕中、晚期PI 比较：C 组＞B 组＞A 组，孕晚期MAP水平比较：C 组＞B 组＞A 组。由于滋养层细胞侵袭子宫螺旋动脉而导致动脉重铸，被重铸后的滋养细胞逐渐取代血管内皮因子，引起管腔扩张，PI下降。而PE 孕妇由于滋养层细胞侵袭较弱，对螺旋小动脉侵蚀程度较低，影响子宫螺旋动脉重铸，使得动脉管壁基层仍具有弹性，造成PI 值升高，而滋养层细胞的侵袭一般在24 周前完成，因此PI 值在孕中、晚期出现较大变化［12-13］。而PE 患者由于细小动脉长时间处于痉挛状态，易导致血管外阻力增高，使得舒张压显著上升，MAP 增加。本研究在影响PE 发生的危险因素分析中发现，孕早期的sFlt-1/PLGF 比值、孕中期的sFlt-1/PLGF 及PI、孕晚期的MAP、sFlt-1/PLGF 及PI 是影响PE 发生的独立危险因素，与范明林等［14］研究结果一致。分析原因在于：随着孕周的增加，PE 患者血管内皮功能损伤逐渐加重，血清PLGF下降更为显著。同时，sFlt-1 可有效调节受体flt-1、flk-1 和促血管生成因子的相互作用，对PLGF 起到拮抗作用，当孕妇血清sFlt-1 水平升高时易导致PLGF 减少，造成不同程度的血管内皮功能障碍和紊乱，故sFlt-1/PLGF 比值在早期变化较为明显。而MAP 的变化在孕晚期较为显著，这可能与PE 的病理基础有关，在重铸障碍发生后，PE患者血管内皮损伤加重，引起血管阻力增加，导致动脉玻璃样变，出现MAP 升高［15］。除此之外，本研究发现在孕晚期对上述各种指标进行检测能更好的检测PE 的发生。研究结果显示，孕晚期MAP、sFlt-1/PLGF、PI 三者联合诊断的灵敏度及特异度均明显高于单独检测，说明三者指标联合检测可有效增加PE 的检出率，判断孕妇发生PE 的风险。

综上所述，MAP 及PI、sFlt-1/PLGF 比值与PE 的发生密切相关，三者指标联合检测在预测孕早、中、晚期PE 发病中具有较高的应用价值。

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