泌尿系结石溶石与预防因素研究进展

吴王剑,王 超,周逢海,2

(1.兰州大学第一临床医学院;2.甘肃省人民医院泌尿外科,兰州 730000)

泌尿系结石是泌尿外科的常见病和多发病,在过去三十年来结石的发病率在不断升高[1],我国肾结石的发病率大约为5.8%[2],而且结石的复发率高达50%[3]。结石反复复发易导致肾功能减退,甚至肾衰竭。微创外科治疗具有微创、并发症少、手术周期短和结石清除率高等优势,是目前治疗泌尿系结石的主要方式。主要包括：体外冲击波碎石(ESWL)、经皮肾镜取石术(PNCL)等。在肾结石治疗中,PCNL的结石清除率最高,相比之下,ESWL的结石清除率最低[4]。但对经历过PCNL的结石患者进行长期随访发现仍然有较高的结石复发率[5]。因此,为了降低结石的复发率,减少患者手术次数,提高患者的生活质量,需实施个体化的预防措施。本文就近年泌尿系统结石溶石与预防因素研究进展进行综述,旨在为预防泌尿系结石复发提供参考。

有研究[6]表明每日多饮200 mL的液体,肾结石发生风险降低13%。目前推荐液体的摄入量为每日2.5～3.0 L,使每天尿量保持在2.0～2.5 L。但结石患者的依从性较差,无法确保液体摄入量是否已达到摄入的标准,其最主要的原因是忘记饮水[7],这大大降低了增加液体摄入预防结石复发的效果。随着智能手机的普及,与传统的办公室咨询相比,电话通信咨询能更好地提高患者依从性[8]。但如何确保每日摄入量达到2.5～3.0 L,仍然是个有待解决的问题。国外研究[9]表明通过智能水瓶与手机相连能够比较准确(误差控制在3%以内)地记录24 h的液体摄入量,且患者尿量的增加与记住饮水密切相关[7]。综上,增加液体摄入量是预防结石复发的有效措施,但需要加强患者液体摄入量的管理。

泌尿系结石按成分可以分为草酸钙结石、感染性结石、尿酸结石以及胱氨酸结石。尿液pH偏高会导致感染性结石,而尿液pH偏低会导致草酸钙结石、尿酸结石与胱氨酸结石。目前碱化尿液最常用的药物为柠檬酸盐。但一项基于随机对照试验的荟萃分析表明柠檬酸盐虽然能很好地预防结石,但实验证据质量低,有待进一步评估[10]。最近一项研究[11]发现六偏磷酸盐(HMP)在溶解草酸钙结石方面的效果是柠檬酸盐的12倍,而且具有随着时间推移可溶解更多草酸钙结晶的优势。可见,HMP是一种有潜力的候选治疗药物,但目前尚无动物实验与临床试验的验证。对于感染性结石,目前常用酸化尿液的药物是氯化铵,但因其有明显胃肠道反应,降低了药物的耐受性。而与氯化铵相比,生理剂量的L-蛋氨酸不仅有效地降低了尿pH,而且不会引起胃肠道反应[12]。总之,尿液pH是影响结石形成的重要因素,通过调节尿液pH,来调节各种结石成分在尿液中的溶解度,可预防结石形成。

随着生活方式的改变,久坐的生活习惯和高热量饮食使得越来越多的人处于肥胖状态。有研究[13-15]发现,体重指数(BMI)≥25 kg·m-2是肾结石的独立危险因素,并且结石成分以尿酸结石与草酸钙结石为主,超重使肾结石发生的风险增加了1.4倍,肥胖和严重肥胖使肾结石发生的风险增加了2～3倍,而BMI在20～22 kg·m-2风险最低。可见,减肥并保持BMI控制在20～22 kg·m-2是预防结石复发的有效措施。以往的研究[16-17]表明肾结石的形成与饮食习惯密切相关。草酸钙结石的饮食调节：1)钙摄入量需在正常范围内。在过去一般认为结石患者被建议减少钙摄入量,但对因钙流失导致的结石是不利的,而且最近一项研究[16]发现正常钙饮食对减少结石复发有明显作用。2)限钠盐饮食。高钠盐饮食促进了钙离子的排泄,进而导致结石的形成。3)限制草酸含量丰富的食物,如菠菜、黄豆等。4)增加不饱和脂肪酸如鱼油的摄入[17],限制动物蛋白。动物蛋白可通过降低尿液pH来促进结石形成。5)控制维生素C与维生素D的摄入。维生素C被认为是肾结石形成的危险因素,每日总摄入量700～800 mg会显著增加结石的风险,有趣的是,维生素C的总摄入量和补充摄入量与男性患肾结石的风险显著相关,但与女性无关[18]。目前对这方面的病因还不清楚,有待进一步研究去探究。维生素D可促进小肠对钙和磷的吸收,但一项大型的随机对照试验[19]表明维生素D的摄入量与结石的发生无关。虽然与结石形成无关,但维生素D是脂溶性维生素,摄入过多会导致中毒反应。尿酸结石患者需要减少嘌呤含量丰富的食物如红肉、啤酒、家禽、鱼等食物。近年来发现尿酸结石与代谢综合征密切相关[13-14,20],特别是糖代谢与脂代谢,而且现在观念已经将结石作为全身代谢性疾病的一部分,其饮食可借鉴代谢性疾病的饮食方式。感染性结石在预防中建议低磷饮食。胱氨酸结石推荐建议限钠低蛋白低半胱氨酸饮食。

在预防结石形成的过程中,若增加液体的摄入,调节尿液pH以及生活方式的调整均无效的情况下,需要采取药物来预防结石的形成。用药前需要对患者进行24 h尿液代谢监测评估患者结石的主要成分,进而指导药物的选用[21]。

4.1 草酸钙结石

草酸钙结石是泌尿系结石最常见的类型,而用于草酸钙结石预防的药物并不多。目前临床上推荐使用噻嗪类利尿药和柠檬酸钾预防结石。最近一项荟萃分析[22]表明虽然长期使用噻嗪类利尿药能够降低肾结石的复发率,但考虑到长期用药的不良反应、患者依从性差和经济负担,并不推荐将其用于预防肾结石复发。因此,迫切需要寻求新的预防药物。现在越来越多的研究表明草酸钙结石的形成与代谢性疾病和肠道菌群密切相关[23-24]。高脂血症是草酸钙结石已知的独立危险因素。一项回顾性研究[25]显示,作为治疗高脂血症的他汀类药物可降低结石形成风险。进一步研究[26]发现他汀类药物可通过恢复肾骨桥蛋白OPN(一种抗结石形成的关键蛋白)的表达来抑制草酸钙结石的形成。心血管疾病中由氧化应激导致的内皮功能障碍与结石形成密切相关[27]。最近一项研究[28]发现氯沙坦通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和氧化应激改善肾小管细胞结石相关蛋白的表达和肾结晶。可见氯沙坦有希望成为一种预防和治疗肾结石的候选药物,但仍需进一步临床试验研究其安全性与耐受性。草酸作为草酸钙结石的重要组成成分,同时也是肠道内产酸草酸杆菌(O.formigenes)的唯一碳源。有研究[29]发现,与健康人群相比,草酸钙结石患者肠道内O.formigenes丰度更小,含量更少,使更多草酸通过肠道吸收入血,最终导致尿草酸浓度增高。一项随机对照试验[30]表明,与柠檬酸钾治疗高草酸尿症相比,通过口服补充O.formigenes更能降低患者尿草酸的浓度,进而预防草酸钙结石复发。胃肠道中的草酸也可通过耐受性好的草酸降解酶来减少草酸钙结石的形成[31]。可见干扰草酸的代谢过程在预防和治疗草酸钙结石起着重要作用。

4.2 尿酸结石

尿酸结石主要是由低尿pH、尿酸排泄增加和低尿量导致。一项基于216例尿酸结石患者的回顾性研究[32]发现口服柠檬酸盐3个月碱化尿液后结石的完全缓解率高达61%甚至更高。碱化尿液避免行手术治疗,缓解经济负担。但高剂量柠檬酸盐对尿液pH影响较大,易导致磷酸钙结石的形成。一项随机对照试验[33]发现柠檬酸盐与柠檬酸盐+可可碱治疗尿酸结石的疗效差异并无统计学意义,但可可碱对尿酸结晶的抑制作用允许使用较低剂量的柠檬酸盐,从而防止产生诱导磷酸钙结石形成的尿pH值。柠檬酸盐和可可碱的联合使用是预防尿酸结石形成的有效策略。但对于伴有高尿酸血症或有痛风病史的患者,在口服药物中需加入黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇。

4.3 感染性结石

感染性结石又称鸟粪石,常与泌尿道感染有关,且具有快速形成鹿角状结石的潜力,往往易造成患侧肾功能丧失。与鸟粪石有关的细菌如变形杆菌等能产生脲酶分解尿素产生氨,使得尿液呈碱性环境,促进鸟粪石形成。在20世纪通过使用脲酶抑制剂乙酰氧钨酸(AHA)来预防鸟粪石。但AHA存在严重的副作用,限制它的使用。对于鸟粪石首选手术治疗,但术后高复发率仍是目前的难题。目前发现焦磷酸钠、乙二酰四乙酸盐等都具有抑制鸟粪石形成的作用[34]。TORZEWSKA等[35]研究发现与AHA比较,香草酸能在较短的时间和较低的浓度下抑制鸟粪石形成,香草酸在2.5 mg·mL-1时对奇异变形杆菌菌株具有杀菌活性,在0.5 mg·mL-1时具有抑菌活性。可见香草酸不仅具有杀菌抑菌作用还有抑制结晶形成作用,可用于补充抗生素治疗或预防感染性结石复发,但仍需进一步动物实验和临床试验证实。

4.4 胱氨酸结石

胱氨酸结石常伴有胱氨酸尿症,是儿童较常见的结石,占儿童结石的10%[36]。预防胱氨酸结石形成的方法主要是增加胱氨酸的溶解度和降低尿胱氨酸浓度。目前硫普罗宁是临床上溶解胱氨酸结石的首选药物,但其不良反应发生率高达30%[37],极大地限制了其的使用。因此迫切需要寻求新的药物治疗胱氨酸结石。据报道[38],在胱氨酸尿症小鼠模型中,用α-硫辛酸处理的小鼠比未处理的更能抑制结石生长。最近CIL等[39]报道2例胱氨酸尿症儿童使用常规剂量(600～1200 mg)α-硫辛酸治疗后结石的发生率下降,其中1例在2个月后结石消失,并且在治疗3～7个月后肝酶、血清肌酐、电解质和血液学指标均正常。可见α-硫辛酸是一种安全有效地治疗措施,为后期行临床试验提供参考。托伐普坦作为加压素V2受体拮抗剂,在最近一项研究[40]显示,4例胱氨酸尿症患者使用高剂量0.6 mg·kg-1·d-1托伐普坦治疗后尿胱氨酸浓度降低和尿量增加使尿液中胱氨酸浓度小于250 mg·L-1(胱氨酸形成结晶的最低浓度),并且短期治疗后检测肝脏功能与血清电解质未见异常,但长期使用托伐普坦的安全性和耐受性有待进一步的研究证实。

当今泌尿系结石的治疗方式取得重要进展,但结石复发率仍高居不下。目前预防结石的主要措施包括：增加液体摄入量、尿液酸碱度的调节、饮食方式调整以及溶石治疗。增加液体摄入量是预防结石比较经济简易的措施,但依从性较差,导致疗效不佳,需要提高患者的依从性,加强患者液体摄入量的管理。结石与代谢性疾病密切相关,把结石看作是全身性疾病的一部分,能更好地预防结石复发。药物如氯沙坦,ALLN-177等需要进行大样本的随机对照试验来验证药物的安全性。总之,未来应对每位结石患者依据结石成分制定个体化预防方案,才能更有效地降低结石复发率,提高患者生活质量。

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